Ki-67表达对AC-T方案新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌临床效果的影响

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 论著 

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《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第6期

DOI：10.12037/YXQY.2017.06-24

Ki-67表达对AC-T方案新辅助化疗治疗

局部晚期乳腺癌临床效果的影响

陈大琴1，曹勇2，郑晓东2，辇伟奇2，曾晓华2，刘晓渝2（1．重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心　检验科，重庆　400030；2．重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心　乳腺中心，重庆　400030）

摘要】 目的 分析Ki-67表达对吡柔比星、环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）方案新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌（Locally advanced breast cancer，LABC）临床效果的影响，为早期预测新辅助化疗效果提供参考。方法 选取本院2013年2月至2016年2月收治的233例LABC患者为研究对象，所有患者均采用AC-T方案实施新辅助化疗，按照患者化疗后是否达到病理完全缓解（pathological complate response，pCR）将其分为pCR组和非pCR组，比较两组患者一般资料和病灶组织Ki-67表达的差异，分析LABC患者临床效果的影响因素，并检测其化疗前后病灶组织Ki-67表达变化。结果 233例患者中，完全缓解122例（其中pCR 53例），部分缓解83例，疾病稳定15例，疾病进展13例，总有效率为87.98%，保乳率为12.88%（30/233）。多因素分析结果显示，人类表皮生长因子受体2过表达、化疗前Ki-67高表达是影响LABC化疗效果的保护因素（P＜0.05）。与化疗前比较，两组患者化疗后Ki-67高表达率均有所降低，但非pCR组患者化疗后Ki-67高表达率显著低于pCR组（P＜0.05）。结论 AC-T方案新辅助化疗治疗LABC的临床效果受乳腺癌分子分型和Ki-67表达的影响，Ki-67高表达提示患者预后较佳，但化疗后患者Ki-67高表达率呈下降趋势，其具体机制有待进一步探讨。关键词】 Ki-67；AC-T方案；新辅助化疗；局部晚期乳腺癌

The effect of Ki-67 expression on the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with AC-T chemo-therapy for locally advanced breast cancer

CHEN Da-qin1, CAO Yong2, ZHENG Xiao-dong2, NIAN Wei-qi2, ZENG Xiao-hua2, LIU Xiao-yu2 (1. Depart-ment of Clinical Laboratory, Chongqing Cancer Institute & Hospital & Cancer Center, Chongqing 400030, China; 2. Department of Breast center, Chongqing Cancer Institute & Hospital & Cancer Center, Chongqing 400030, China)

Corresponding author: LIU Xiao-yu, E-mail: xiaoyuliu1219@163.comAbstract】 Objective　To investigate the effect of Ki-67 expression on the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with pirarubicin and cyclophosphamide sequential docetaxel (AC-T) chemotherapy for locally advanced breast cancer (LABC), and to provide a reference for early prediction of neoadjuvant chemotherapy. Method　233 cases of patients with LABC admitted in our hospital from February 2013 to February 2016 were selected as the research objects. All patients were treated with AC-T regimen neoadjuvant chemotherapy, according to whether the patients getting pathological complete remission (pCR) after chemotherapy, they were divided into pCR group and non-pCR group. The general information and Ki-67 expression in lesion tissue were compared to analyse the factors influencing the clinical effect of LABC patients, and detected the changes of the expression of Ki-67 in lesion tissues before and after chemotherapy. Result　In 233 cases, 122 cases of patients wtih complete response (including 53 cases wirth pCR), 83 cases with partial response, 15 cases with stable disease, 13 cases with rogressive disease, total effective rate was 87.98%, breast conserving rate was 12.88% (30/233). Multivariate analysis showed that over expression of HER-2 molecular classification and high expression of Ki-67 before chemotherapy were protective factors affecting the efficacy of chemotherapy in LABC (P＜0.05). Compared with before chemotherapy, high expression rate of Ki-67

通讯作者：刘晓渝　E-mail：xiaoyuliu1219@163.com

【【【《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第6期

in both pCR group and non-pCR group all decreased, but the positive rate of Ki-67 in non-pCR group was significantly lower than that in pCR group (P＜0.05). Conclusion　The clinical effect of AC-T regimen neoadjuvant chemotherapy for LABC patients is affected by molecular type and the expression of Ki-67. High expression of Ki-67 in patients means a better prognosis. But Ki-67 high expression rate decreases after chemotherapy, and the specific mechanism needs to be further discussed.【Key words】 Ki-67; AC-T; Neoadjuvant chemotherapy; Locally advanced breast cancer

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随着乳腺癌筛查的普及与国民健康意识的提高，近年来乳腺癌早期检出率有所提高，但仍有大量患者确诊时已属于局部晚期乳腺癌（locally adv-anced breast cancer，LABC），手术可切除率低，多数患者术后短期内即可出现局部复发或远处转移，生存质量不理想[1]。近年来，新辅助化疗在LABC的治疗中受到了广泛关注，其可通过局部肿瘤降期，为患者创造手术条件，提高保乳率和生存率[2]。但由于乳腺癌的异质性，不同LABC患者新辅助化疗后疗效差异较大，因此，寻求一种早期预测患者临床疗效的敏感指标，是判断预后、调整治疗方案的基础[3]。本研究选取近年来国内外学者广泛关注的增殖细胞相关核抗原Ki-67，就其与LABC患者新辅助化疗临床疗效的关系进行了探讨，现报道如下。1　资料与方法

1.1　一般资料　选取本院2013年2月至2016年2月收治的233例LABC患者为研究对象，进行前瞻性研究，患者年龄26～68岁，平均（48.26±4.37）岁，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌临床分期：Ⅱ期83例，Ⅲ期150例。纳入标准：①经穿刺活检病理组织学检查确诊为LABC[4]；②AJCC乳腺癌临床分期Ⅱ～Ⅲ期，影像学检查未见远处转移；③肿块大小可测量，具有手术切除条件；④既往无针对肿瘤的放化疗及内分泌治疗史。排除标准：①炎性乳腺癌、髓样癌等特殊病理类型乳腺癌；②Karnofsky评分＜70分，预期生存期＜3个月；③男性乳腺癌患者；④合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫病；⑤合并精神障碍或其他重大疾病；⑥未完成吡柔比星、环磷酰胺序贯多西他赛 （AC-T）方案新辅助化疗者。本研究经本院伦理委员会审批，患者及家属均知情并签署知情同意书。1.2　研究方法　所有患者均接受AC-T方案新辅助化疗，治疗方案：吡柔比星（深圳万乐药业有

限公司生产；批准文号：国药准字H10930105；规格：10 mg）50 mg/m2＋环磷酰胺（江苏盛迪医药有限公司生产；批准文号：国药准字H32020857；规格：200 mg）600 mg/m2，第1天用药，每3周1次（1周期），4周期后再行多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司生产；批准文号：国药准字H200203；规格：20 mg）75 mg/m2序贯给药，第1天用药，每3周1次（1周期），共接受4周期化疗，AC-T共8周期化疗结束后评价疗效，有效者（目标病灶消失或最大直径与最大垂直径乘积缩小≥50%）行保乳术或改良根治术，进展者（最大直径与最大垂直径乘积增加≥25%或出现新病灶）更换化疗方案或实施手术[5]。

1.3　疗效评价　参照WHO制定的实体瘤疗效评价标准，于患者新辅助化疗后评价临床疗效，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）[6]。其中CR分为病理完全缓解（pathological complate resp onse，pCR）和临床完全缓解，pCR定义为手术标本内原发肿瘤区域和区域淋巴结均未见浸润性癌细胞，总有效率＝（CR例数＋PR例数）/总例数×100%。1.4　Ki-67检测　应用免疫组织化学法检测患者乳腺穿刺组织Ki-67表达，检测方法参照相关文献，以胞核内可见黄色沉淀为阳性细胞，结果判定标准[7]：阴性：阳性细胞数＜5%；Ⅰ级：阳性细胞数为5%～25%；Ⅱ级：阳性细胞数为26%～50%；Ⅲ级：阳性细胞数为51%～75%；Ⅳ级：阳性细胞数＞75%。Ki-67表达≥Ⅱ级为高表达，Ki-67表达＜Ⅱ级为低表达。

1.5　分析方法　按照患者化疗后是否达到pCR将其分为pCR组和非pCR组，比较两组患者一般资料和病灶组织Ki-67表达的差异，分析LABC患者临床疗效的影响因素，并检测其化疗前后病灶组织

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Ki-67表达变化。

1.6　统计学方法　采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析。计数资料以%表示，比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，满足正态分布且方差齐性则采用样本t检验，若方差不齐，则采用校正t检验；若不满足正态分布则以M（Q1，Q3）表示，并采用Wilcoxon秩和检验；影响AC-T新辅助化疗治疗LABC临床疗效的因素采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异具有显著性。

2　结果

2.1　临床疗效　233例患者中，CR 122例（其中pCR 53例），PR 83例，SD 15例，PD 13例，治疗总有效率为87.98%（205/233），保乳率为12.88%（30/233）。

2.2　影响LABC患者新辅助化疗效果的单因素分析　pCR组与非pCR组患者各分子分型所占比例和化疗前Ki-67表达水平比较均具有显著差异（P＜ 0.05）（表1）。

表1　影响LABC患者新辅助化疗效果的单因素分析[例（%）]

＜50岁≥50岁

pCR组（n＝53）31（58.49）22（41.51）非pCR组（n＝180）113（62.78）67（37.22）

χ20.631P＞0.05

组别

年龄

肿瘤直径临床分期淋巴结转移

＜2.0 cm≥2.0 cmⅡ期Ⅲ期阳性阴性8（15.09）45（84.91）19（35.85）34（.15）22（41.51）31（58.49）28（15.56）152（84.44）（35.56）116（.44）84（46.67）96（53.33）

0.0520.1480.391＞0.05＞0.05＞0.05病理类型三阴性型导管癌小叶癌其他11（20.75）41（77.36）9（16.98）3（5.66）17（9.44）139（77.22）31（17.22）10（5.56）

0.406＞0.05

化疗前Ki-67高表达低表达42（79.25）11（20.75）71（39.44）109（60.56）

8.179＜0.05

分子分型*组别

Luminal型HER-2过表达型pCR组（n＝53）3（5.66）39（73.58）非pCR组（n＝180）137（76.11）26（14.44）

2χ11.582P＜0.05

*

注：LABC：局部晚期乳腺癌；pCR：病理完全缓解；分子分型标准：Luminal型：A型：雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性，人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）阴性，Ki-67低表达；B型：①ER阳性、HER-2阴性，Ki-67低表达或PR阴性或低表达；②ER阳性、HER-2过表达或基因扩增时，任何Ki-67和PR；HER-2过表达型：ER、PR阴性，HER-2过表达或基因扩增；三阴性型：ER、PR、HER-2均为阴性

2.3　影响LABC患者新辅助化疗效果的多因素回归分析　以pCR为自变量，以临床疗效、年龄、肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移、分子分型、病理类型及化疗前Ki-67表达情况为因变量进行多因素回归分析，结果显示，HER-2过表达、化疗前Ki-67高表达是影响LABC化疗效果的保护因素（P ＜0.05）（表2、表3）。

2.4　两组患者化疗前后Ki-67表达变化　化疗后，两组患者Ki-67高表达率较化疗前均显著降低（P ＜0.05），非pCR组患者化疗后Ki-67高表达率显著低于pCR组（P＜0.05）（表4）。3　讨论

多数学者认为，乳腺癌的发生、发展与遗传、激素、生活方式等因素有关，但对其确切的发病机制尚无明确阐述。目前，临床判断LABC患者预后的指标主要包括年龄、肿瘤直径、组织分级、浸润情况、淋巴结转移状态等，均存在较大的局限性且准确性不高[8]。近年来，以Ki-67为代表的分子

表2　多因素回归分析赋值表

因素变量名赋值说明0Y临床疗效（pCR＝1，非pCR＝0）1X1年龄（≥50岁＝1，＜50岁＝0）2X2肿瘤直径（≥2.0 cm＝1，＜2.0 cm＝0）3X3临床分期（Ⅲ期＝1，Ⅱ期＝0）4X4淋巴结转移（阳性＝1，阴性＝0）5X5分子分型（HER-2过表达型＝1，非HER-2过表达型＝0）6X6病理类型（非导管癌＝1，导管癌＝0）7X7化疗前Ki-67（高表达＝1，低表达＝0）注：pCR：病理完全缓解；HER-2：人类表皮生长因子受体2

表3　影响LABC患者新辅助化疗效果的多因素回归分析

SEWald χ2P

（β）

年龄≥50岁0.1350.02626.9600.116肿瘤直径

0.1170.01560.8400.108

≥2.0 cm临床分期

0.2980.1742.9330.095

Ⅲ期淋巴结

0.2330.1961.4130.100

转移阳性

HER-2过表达1.7520.33926.7100.000非导管癌0.3710.2103.1210.072化疗前Ki-67

2.00.21493.0230.000

高表达影响因素

β

OR

95%CI

1.1451.088～1.2041.1241.0922～1.1581.3470.9582～1.51.2620.8602～1.85.7662.9672～11.2061.4490.9602～2.1877.8775.1792～11.982

注：LABC：局部晚期乳腺癌；HER-2：人类表皮生长因子受体2《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第6期

表4　两组患者化疗前后Ki­67高表达率比较[例（%）]

组别

化疗前化疗后pCR组（n＝53）42（79.25）28（52.83）*非pCR组（n＝180）

71（39.44）55（30.56）*

χ26.6294.085P

＜0.05

＜0.05

注：pCR：病理完全缓解；与本组化疗前比较，*P＜0.05

生物标志物在乳腺癌预后判断方面受到了广泛关注。作为一种增殖细胞核抗原，Ki-67被认为是判断细胞增殖活性的指标，且可直接反映恶性肿瘤增殖程度。Brown等[9]研究发现，Ki-67在膀胱癌、肺癌、消化道肿瘤、神经内分泌肿瘤等多种恶性肿瘤中呈高表达，且与肿瘤复发、转移、预后密切相关。Ki-67与细胞的有丝和合成代谢密切相关，其半衰期仅为1.0～1.5小时，脱离细胞周期后即可在体内迅速降解，故对于肿瘤活性的监测具有较高的可靠性。既往研究发现，随着乳腺组织恶变自异型增生、原位癌向浸润癌进展，Ki-67表达呈逐渐升高趋势，且其异常表达程度与临床病理特征和预后相关

[10]

。

本研究结果显示，除HER-2过表达外，化疗前Ki-67高表达是LABC患者pCR的保护因素，说明化疗前Ki-67高表达对改善患者预后具有积极意义，提示化疗前Ki-67高表达者，其化疗后pCR率较高。其中，既往研究已证实HER-2过表达表明乳腺癌临床分期处于初期，疾病进展能力较弱且复发转移风险较低，故患者预后良好；然而，也有研究认为，Ki-67高表达说明其增殖能力较强，是促进肿瘤转移的不良预后因素

[11]

，与本研究结论

存在一定出入。但耿彪等[12]指出，Ki-67高表达和中度表达状态下，虽然肿瘤细胞增殖活跃度更高，但其对化疗药物的敏感性亦更强，而AC-T方案新辅助化疗对肿瘤细胞增殖状况的影响，可导致Ki-67表达下降。本研究结果显示，两组患者化疗后Ki-67高表达率均有所降低，亦印证了上述结论。然而，多数学者认为，虽然Ki-67高表达提示患者化疗后肿瘤增殖抑制明显、扩散和转移受到，但Ki-67高表达患者无瘤生存期和长期生存期均短于Ki-67低表达患者[13-15]，与既往研究结果一致[16-20]，表明单纯根据Ki-67表达仅能预测患者化疗效果，关于Ki-67表达对患者远期预后质量的影响及具体

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机制，有待进一步探究。本研究的局限性在于随访时间有限，未能明确Ki-67表达对AC-T方案新辅助化疗治疗LABC远期临床疗效的预测价值，将在今后的研究中加以补充。

综上所述，Ki-67高表达的LABC患者经AC-T方案新辅助化疗后pCR率较高，考虑与肿瘤细胞增殖活跃度更高、对化疗药物更敏感有关，在今后的临床实践中，可针对患者Ki-67表达水平制订相应治疗措施，以保证治疗效果，为提高保乳率和患者生存率提供新的思路。

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收稿日期：2016-12-18

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国家卫生计生委关于印发原发性肝癌诊疗规范（2017年版）的通知

国卫办医函〔2017〕553号

各省、自治区、直辖市卫生计生委，生产建设兵团卫生局：

为落实《中国癌症防治三年行动计划（2015-2017年）》和《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025年）》，进一步提高原发性肝癌诊疗规范化水平，保障医疗质量与安全，我们委托中华医学会组织对2011年印发的《原发性肝癌诊疗规范》进行了修订，现印发给你们（可以在国家卫生计生委网站医政医管栏目下载），请遵照执行。

国家卫生计生委

2017年6月2日

请扫描下方二维码查阅《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》全文。