阿戈美拉汀的新的合成方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105793224 A(43)申请公布日 2016.07.20

(21)申请号 201480066211.3(22)申请日 2014.12.04(30)优先权数据

13/62198 2013.12.05 FR(85)PCT国际申请进入国家阶段日

2016.06.03(86)PCT国际申请的申请数据

PCT/FR2014/053157 2014.12.04(87)PCT国际申请的公布数据

WO2015/082847 FR 2015.06.11(71)申请人 法国施维雅药厂

地址 法国苏雷斯内

(72)发明人 J-F·布里埃　R·勒伯夫　

V·勒瓦谢　C·哈杜安　J-P·勒库夫　(74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所

11247

代理人 宋卫霞　黄革生(54)发明名称

阿戈美拉汀的新的合成方法(57)摘要

本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方

(51)Int.Cl.

C07C 41/16(2006.01)C07C 41/18(2006.01)C07C 41/26(2006.01)C07C 41/32(2006.01)C07C 303/28(2006.01)C07C 303/30(2006.01)C07C 43/23(2006.01)C07C 309/65(2006.01)C07C 309/66(2006.01)C07C 309/73(2006.01)C07C 45/30(2006.01)C07C 213/02(2006.01)C07C 217/58(2006.01)C07C 217/60(2006.01)C07C 231/02(2006.01)

权利要求书4页 说明书22页

法。

CN 105793224 ACN 105793224 A

权　利　要　求　书

1/4页

1.式(I)的化合物的工业合成的方法:

其特征在于使用式(II)的7-甲氧基-萘-2-醇进行反应

在式(II)的化合物的1位引入基团-CH2-X，其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团，得到式(III)的化合物:

其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团；将该式(III)的化合物在芳香醇进行磺酰化反应，并在芳香醇磺酰化步骤之前或之后通过常规的化学反应修饰该式(III)的化合物的取代基X，得到式(IV)的化合物:

其中X'表示-CN、-CO-NH2、-CH2-OH、-CHO、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-NH-CO-CH3、-CH(OH)-且R表示-CH3、-(CH2)2-CH3、-CF3或甲苯基；CH2-OH或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基，

将该式(IV)化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应-当X'表示基团-CH2-NH-CO-CH3时，直接得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离；或者

-得到式(V)的化合物:

2

CN 105793224 A

权　利　要　求　书

2/4页

其中X”表示-CN、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH(OH)-CH2-OH,-CO-NH2或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基；

然后将该式(V)的化合物进行常规的化学反应，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。

2.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过甲醛和二甲胺的作用实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-N(CH3)2。

3.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过乙二醛的作用、随后通过还原剂的作用实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-CH2-OH。

4.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过乙二醛的作用、随后通过其中R'表示H或-CH2-Ph基团的式NHR'R'的化合物的作用实现式(II)的化合物

得到式(III)的化合物，其中X表示-CO-NH2或-CO-N(CH2-Ph)2。至式(III)的化合物的转化，

5.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过烯丙基溴的作用、随后通过热重排实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-CH＝CH2。

6.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于在式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化中，所述磺酰化步骤通过磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用完成。

7.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括芳香醇的磺酰化步骤，和随后的通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，X如对式(III)所定义。

8.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，和随后的芳香醇的磺酰化步骤，X如对式(III)所定义。

9.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化在在镍和氢化物的存在下完成。

10.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化在钯和H2的存在下完成。

11.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化在钯和碱土金属的存在下完成。

12.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于其中X'表示-CH2-NH-CO-CH3基团的式(IV)的化合物至式(I)的化合物的转化在镍和氢化物的存在下完成。13.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于其中X'表示-CH2-NH-CO-CH3基团的式(IV)的化合物至式(I)的化合物的转化在钯和H2的存在下完成。14.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于其中X'表示-CH2-NH-CO-CH3基团的式(IV)的化合物至式(I)的化合物的转化在钯和碱土金属的存在下完成。15.根据权利要求1的式(III)的化合物，其在式(I)的阿戈美拉汀的合成中用作中间体。

3

CN 105793224 A

权　利　要　求　书

3/4页

16.根据权利要求15的式(III)的化合物，其选自以下化合物:-1-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基萘-2-醇；

-N,N-二苄基-2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺；-1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-醇；-2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺；-7-甲氧基-1-(丙-2-烯-1-基)萘-2-醇。

17.根据权利要求15或16的式(III)的化合物在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。18.根据权利要求1的式(IV)化合物，其在式(I)的阿戈美拉汀的合成中用作中间体。19.根据权利要求18的式(IV)化合物，其选自以下化合物:-三氟甲磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯；

-4-甲基苯磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；-三氟甲磺酸1-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；-丙烷-1-磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；

-丙烷-1-磺酸1-[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；-4-甲基苯磺酸1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯；

-4-甲基苯磺酸1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯；-4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-氧代乙基)萘-2-基酯；-4-甲基苯磺酸1-(2,3-二羟基丙基)-7-甲氧基萘-2-基酯。

20.根据权利要求18或19的式(IV)的化合物在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。21.选自以下化合物的根据权利要求1的式(V)的化合物:-1-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]吡咯烷-2,5-二酮；-3-(7-甲氧基萘-1-基)丙烷-1,2-二醇；

其在式(I)的阿戈美拉汀的合成中用作中间体。

22.根据权利要求21的式(V)的化合物在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。23.(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈、4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)萘-2-基酯、丙烷-1-磺酸7-甲氧基-1-{2-[(丙基磺酰基)氧基]乙基}萘-2-基酯和乙酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯，其在式(I)的阿戈美拉汀的合成中用作中间体。

24.根据权利要求23的(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈、4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)萘-2-基酯、丙烷-1-磺酸7-甲氧基-1-{2-[(丙基磺酰基)氧基]乙基}萘-2-基酯和乙酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。

25.式(VI)的化合物:

4

CN 105793224 A

权　利　要　求　书

4/4页

其在式(I)的阿戈美拉汀的合成中用作中间体。

26.根据权利要求25的式(VI)的化合物在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。27.根据权利要求1的式(II)的化合物在式(I)的阿戈美拉汀的合成中的用途。28.从式(III)的化合物起始的根据权利要求1的阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于通过根据权利要求1至5中的一项的合成方法得到式(III)的化合物。

29.从式(IV)的化合物起始的根据权利要求1的阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于通过根据权利要求1至8中的一项的合成方法得到式(IV)的化合物。

5

CN 105793224 A

说　明　书

阿戈美拉汀的新的合成方法

1/22页

[0001]

本发明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的工业

合成的新的方法:

[0002]

[0003]

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理性质。

[0004]实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。

[0005]已经在欧洲专利EP 0 447 285和EP 1 564 202中对阿戈美拉汀、其制备以及其在治疗中的应用进行了描述。

[0006]考虑到该化合物的药用价值，能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。

[0007]专利说明书EP 0 447 285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步骤来制备阿戈美拉汀。在专利说明书EP 1 564 202中，申请人开发了一种有效得多的和可工业化的合成途径，其仅有四个步骤，由7-甲氧基-1-四氢萘酮起始，使得以重现性非常好的方式得到界限清楚的阿戈美拉汀晶形成为可能。然而，对新的合成途径、尤其是从比7-甲氧基-1-四氢萘酮便宜的原料起始的新的合成途径的探索仍在继续。[0008]申请人继续其研究，并开发了一种新的阿戈美拉汀的合成方法，这种方法从7-甲氧基-萘-2-醇起始:这种新的原料具有简单和可容易地以较低成本大量获得该原料的优点。7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入——以工业观点而言该步骤总是成为问题。

[0009]这种新的方法使得以可重现的方式并且不需要进行费力的纯化获得了阿戈美拉汀，所获得的阿戈美拉汀具有与其作为药物活性成分的应用相符的纯度成为可能。[0010]更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:

[0011]

[0012]

其特征在于将式(II)的7-甲氧基-萘-2-醇用于反应，

6

CN 105793224 A

说　明　书

2/22页

[0013]

[0014]

在式(II)的化合物的1位引入基团-CH2-X(其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团)

[0015]得到式(III)的化合物:

[0016]

其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团；

[0018]将该式(III)的化合物在芳香醇进行磺酰化反应，并在芳香醇磺酰化步骤之前或之后通过常规的化学反应修饰该式(III)的化合物的取代基X，得到式(IV)的化合物:

[0017]

[0019]

其中X'表示-CN、-CO-NH2、-CH2-OH、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-NH-CO-CH3、-CH(OH)-CH2-OH、-CHO或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基，且R表示-CH3、-(CH2)2-CH3、-CF3或甲苯基；[0021]将该式(IV)化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应[0022]-当X'表示基团-CH2-NH-CO-CH3时，直接得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离；

[0023]或者

[0024]-得到式(V)的化合物:

[0020]

[0025]

[0026]

其中X”表示-CN、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CO-NH2、-CH(OH)-CH2-OH或(2,5-二氧

代吡咯烷-1-基)甲基；

[0027]然后将该式(V)的化合物进行常规的化学反应，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。

[0028]所述工业合成方法的一个变通方案包括在式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化过程中基团X没有被修饰。然后通过过渡金属和还原剂的作用将得到的化合物(在其芳

7

CN 105793224 A

说　明　书

3/22页

香醇磺酰化)进行脱氧反应。然后通过常规的化学反应修饰基团X，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。

[0029]式(II)的化合物是商购可得的或技术人员使用常规的或文献中描述的化学反应容易获得的。

[0030]在本发明的方法中，根据曼尼希反应、在二甲胺的存在下通过甲醛的作用来实现式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-N(CH3)2基团)的转化。[0031]在本发明的方法中，式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CH2-OH基团)的转化包括用乙二醛(或乙-1,2-二酮)、随后用还原剂作用于式(II)的化合物。有利地，还原剂是氢化铝锂、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂或硼烷二甲基硫醚(borane dimethylsulphide)。优选地，还原剂是氢化铝锂。[0032]在本发明的方法中，式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CO-NH2或-CO-N(CH2-Ph)2基团)的转化通过以下实现：乙二醛的作用，随后的在加热介质中式NHR'R'化合物的作用，其中R'表示H或-CH2-Ph基团。

[0033]所述与乙二醛的反应(其导致形成式(VI)的中间体内酯):

[0034]

优选在两个步骤进行。

[0036]在第一个步骤中，将式(II)的化合物在乙二醛的存在下溶于碱性介质中。所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾、更尤其是氢氧化钾。[0037]在第二个步骤中，将中间体产物、即8-甲氧基-1,2-二氢萘并[2,1-b]呋喃-1,2-二醇直接溶于酸性介质、优选盐酸中，得到式(VI)的中间体内酯。[0038]在本发明的方法中，根据sigmatropic Claisen重排，通过烯丙基溴在碱性介质中的作用、随后进行热重排来实现式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CH＝CH2基团)的转化。所述烯丙基溴的作用在碱、诸如氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的存在下进行。一个有利的实施方案包括在包括与烯丙基溴反应的步骤中使用碳酸钾作为碱。

[0039]在本发明的方法中，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括所述芳香醇的磺酰化步骤，和随后的通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，X如上文所定义。根据另一个有利的实施方案，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，和随后的所述芳香醇的磺酰化步骤，X如上文所定义。[0040]所述磺酰化步骤通过磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用完成。根据一个优选的实施方案，所述磺酰化步骤通过甲苯磺酰氯、正丙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐或苯基三氟甲磺酰亚胺(phenyl triflimide)(或N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺)的作用完成。[0041]在本发明的方法中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在过渡金属和还原剂的存在下的脱氧步骤。

8

[0035]

CN 105793224 A[0042]

说　明　书

4/22页

优选地，过渡金属为镍、钯或铂。所述过渡金属可以是为盐形式或单质形式。优选

地，所述过渡金属盐为镍盐或钯盐、更优选镍盐。[0043]有利地，还原剂为氢化物诸如硼氢化钠或氢化铝锂；或氨基硼烷诸如二甲胺硼烷；或烷氧基硅烷诸如二甲氧基甲基硅烷；或烷基硅烷诸如三乙基硅烷；或碱土金属诸如镁；或H2。

[0044]根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在镍、尤其是镍盐以及氢化物、优选硼氢化钠的存在下的脱氧步骤。[0045]根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在钯和H2的存在下的脱氧步骤。所述H2直接以其气态形式使用或可通过分解甲酸铵间接获得。[0046]根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在钯和碱土金属、优选镁的存在下的脱氧步骤。[0047]根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在过渡金属、还原剂和配体的存在下的脱氧步骤。所述配体优选为膦配体、更尤其是三苯基膦。

[0048]根据一个具体的实施方案，式(IV)的化合物(其中X'表示-CH2-NH-CO-CH3基团)的脱氧步骤直接导致式(I)的化合物的形成，所述脱氧步骤[0049]-在镍、尤其是镍盐以及氢化物、优选硼氢化钠的存在下；[0050]或

[0051]-在钯和H2的存在下；[0052]或

[0053]-在钯和碱土金属的存在下；[0054]进行。

[0055]该方法由于以下原因尤其有利:

[0056]-其使得从简单和低成本原料起始、以工业规模、良好收率得到式(I)的化合物成为可能；

[0057]-其使得避免芳构化反应成为可能(以工业观点而言该步骤总是成为问题)，因为起始物质内存在萘环系统；

[0058]-其使得从7-甲氧基-萘-2-醇起始、以减少的步骤得到阿戈美拉汀成为可能。[0059]根据本发明的方法得到的式(III)、(IV)和(VI)的化合物是新的化合物，且在阿戈美拉汀的合成中可用作中间体。

[0060]根据本发明的方法得到的式(V)的化合物在阿戈美拉汀的合成中可用作中间体。除(7-甲氧基萘-1-基)乙腈、N,N-二苄基-2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺、2-(7-甲氧基萘-1-基)乙醇和2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺之外，根据本发明的方法得到的式(V)的化合物是新的化合物。

[0061]优选的式(III)的化合物如下:

[0062]-1-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基萘-2-醇；

[0063]-N,N-二苄基-2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺；[0064]-1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-醇；[0065]-2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺；

9

CN 105793224 A[0066]

说　明　书

5/22页

-7-甲氧基-1-(丙-2-烯-1-基)萘-2-醇。

[0067]优选的式(IV)的化合物如下:

[0068]-三氟甲磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯；

[0069]-4-甲基苯磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；[0070]-三氟甲磺酸1-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；[0071]-丙烷-1-磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；

[0072]-丙烷-1-磺酸1-[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯；[0073]-4-甲基苯磺酸1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯；

[0074]-4-甲基苯磺酸1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯；[0075]-4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-氧代乙基)萘-2-基酯；[0076]-4-甲基苯磺酸1-(2,3-二羟基丙基)-7-甲氧基萘-2-基酯。[0077](2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈、4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)萘-2-基酯、丙烷-1-磺酸7-甲氧基-1-{2-[(丙基磺酰基)氧基]乙基}萘-2-基酯和乙酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯是新的，且在阿戈美拉汀的合成中可用作中间体。

[0078]下文的实施例阐述本发明但不以任何方式限制本发明。[0079]为恰当地验证该反应路线，然而，通过限制分将合成中间体进行系统分离并表征。离的中间体的数量来相当大地优化操作是可能的。

[0080]通过常规波谱技术确认所述化合物的结构:质子NMR(s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝双峰；t＝三重峰；dd＝双双峰；m＝多重峰)；碳NMR(s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰)；电喷雾离子化质谱(ESI)。

[0081]实施例1:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0082][0083]

:1-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基萘-2-醇

在环境温度向7-甲氧基-萘-2-醇(1.74g；10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入

二甲胺(40％，在水中；1.52mL；12mmol)，然后加入甲醛(37％，在水中；0.78mL；10.5mmol)。搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉。得到的粗制的产物(定量收率)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

:11.18(bs,

[0084]

1H)；7.68(d,J＝8.8Hz,1H)；7.6(d,J＝8.8Hz,1H)；7.23(d,J＝2.3Hz,1H)；6.93(dd,J＝8.8

6.89(d,J＝8.8Hz,1H)；3.96(s,2H)；3.86(s,3H)；2.3(s,6H)。和2.3Hz,1H)；

[0085]

:157.7(s)；156.1

(s)；134.3(s)；129.9(d)；128.5(d)；123.3(s)；116.0(d)；114.2(d)；112.0(s)；101.6(d)；

55.8(t)；55.0(q)；44.3(2x q)。

[0086][0087]

:(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈

将以上步骤A的产物(1.155g；5mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在氰化钾(390mg；6mmol)的存在下在80℃加热30小时。用乙酸乙酯稀释后，加入2M HCl的水溶液(5mL)。将该混合液搅拌，然后通过加入稀NaHCO3溶液中和。将两相分离，并将有机级分用盐

10

CN 105793224 A

说　明　书

6/22页

水洗涤三次，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发到溶剂，得到粗制的产物，然后将其经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：醚/石油醚40/60)，得到预期产物。

[0088]

:9.25(bs,1H,OH)；

7.74(d,J＝9.1Hz,1H)；7.71(d,J＝8.9Hz,1H)；7.31(d,J＝2.5Hz,1H)；7.13(d,J＝8.9Hz,1H)；7.03(dd,J＝9.1和2.5Hz,1H)；4.21(s,2H)；3.96(s,3H)。

[0089]

:159.9(s)；154.1

(s)；135.1(s)；131.1(d)；130.4(d)；124.9(s)；119.1(s)；116.2(d)；115.7(d)；108.7(s)；102.1(d)；55.6(q)；13.6(t)。

[0090][0091]

:三氟甲磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯

向以上步骤B的产物(120mg；0.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(204mg；0.571mmol)和三乙胺(72μL；0.52mmol)。搅拌16小时后，将溶剂蒸发掉，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度为10/90至20/80)，得到标题产物(125mg；70％)。

[0092]

:7.85-7.78(m,2H)；

4.13(s,2H)；3.98(s,3H)。7.3-7.22(m,3H)；

[0093]

:159.9(s)；145.6(s)；

133.2(s)；131.2(d)；130.8(d)；128.0(s)；125.0(s)；120.3(d)；118.6(s,J＝318Hz)；116.9(s)；116.8(d)；116.0(s)；102.3(d)；55.6(q)；15.2(t)。

[0094][0095][0096]

:345(45)[M]+·；212(100)；184(15)；169(34)；140(18)。

:(7-甲氧基萘-1-基)乙腈

将以上步骤C的产物(73mg；0.212mmol)在绝对乙醇(4mL)中的溶液在10％钯碳(4.5mg；0.004mmol)和三乙胺(150μL)的存在下在环境温度氢化(4巴)20小时。经Celite过滤后，用乙酸乙酯洗涤，并蒸发掉溶剂，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚15/85)，得到标题产物(28mg；67％)。

[0097][0098]

:86-87℃。

:7.78(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.77(d,J＝7.8Hz,1H)；7.52(d,J＝7.1Hz,1H)；7.32(dd,J＝7.8和7.1Hz,1H)；7.21(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.03(d,J＝2.4Hz,1H)；4.0(s,2H)；3.94(s,3H)。

[0099]

:158.5(s)；132.0(s)；

130.6(d)；129.1(s)；128.8(d)；127.1(d)；124.4(s)；123.2(d)；118.8(d)；117.7(s)；101.3

21.9(t)。(d)；55.4(q)；

[0100][0101]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

将136g阮内镍、2.06L乙醇和0.23L水加入8-L反应器中。当在70℃、在30巴氢气下

搅拌的同时，缓慢加入溶于醋酸酐(2.4L)中的以上步骤D得到的化合物(0.8kg)。添加完成

11

CN 105793224 A

说　明　书

7/22页

时，将该反应混合液在氢气下在30巴搅拌1小时，然后将反应器减压，并过滤液体。将该混合液浓缩后，将残余物从35/65的乙醇/水的混合液中结晶，得到标题产物，收率89％，化学纯度超过99％。

[0102][0103]

:108℃。

:8.21(bs,1H)；7.74

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11

3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；

[0104]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；

103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0105]实施例2:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0106][0107]

:4-甲基苯磺酸1-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基萘-2-基酯

8.84mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的向实施例1的步骤A中得到的产物(2.042g；

溶液中加入叔丁醇钾(1.091g；9.724mmol)，然后在5分钟后，加入甲苯磺酰氯(1.684g；8.84mmol)。搅拌6小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并过滤，并将溶剂蒸发掉。将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度从30/70至70/30)，得到固体形式的预期产物(1.94g；57％)。

:115-118℃。

:7.78(d,J＝8.1Hz,

[0108][0109]

2H)；7.7(d,J＝9.0Hz,1H)；7.62(d,J＝8.8Hz,1H)；7.53(d,J＝2.3Hz,1H)；7.34(d,J＝8.1Hz,2H)；7.14(dd,J＝9.0和2.3Hz,1H)；6.96(d,J＝8.8Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.67(s,2H)；2.47(s,3H)；2.24(s,3H)。

[0110]

:158.4(s)；146.9(s)；

145.5(s)；135.1(s)；133.2(s)；130.0(2x d)；129.9(d)；129.1(d)；128.6(2x d)；127.8(s)；125.7(s)；118.5(d)；117.9(d)；104.5(d)；55.3(q)；54.2(t)；45.6(2x q)；21.9(q)。

[0111][0112]

:4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯

将碘代甲烷(267μL；4.29mmol)加入以上步骤A的产物(1.5g；9.9mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中。在环境温度搅拌4小时后，加入氰化钾(304mg；4.68mmol)。将该溶液再搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，得到粗制的产物，然后将其经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚40/60)，得到预期产物(1.276g；89％)。

:7.77(d,J＝8.3Hz,

[0113]

2H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.69(d,J＝8.9Hz,1H)；7.35(d,J＝8.3Hz,2H)；7.22-7.15(m,2H)；7.01(d,J＝8.9Hz,1H)；3.98(s,2H)；3.95(s,3H)；2.45(s,3H)。

[0114]

:4-甲基苯磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

12

CN 105793224 A[0115]

说　明　书

8/22页

将以上步骤B的产物(54mg；0.147mmol)、氯化镍六水合物(35mg；0.147mmol)、二氯

甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5mL)加入密封的烧瓶中。然后将氩气通入该溶液中达5分钟，然后小心地少量多次地加入硼氢化钠(100mg；2.94mmol)。在氩气下、在环境温度搅拌30分钟后，加入水。搅拌15分钟后，将该混合液经Celite过滤，然后用二氯甲烷洗涤。将有机级分经硫酸钠干燥，然后过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物在醋酸酐(1mL)和乙酸钠(50mg)的存在下、在搅拌下、在环境温度放置30分钟。将该混合液倾入Na2CO3稀溶液中，并将产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，得到粗制的产物，然后将其经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到固体形式的预期产物(24mg；40％)。

:7.81(d,J＝8.2Hz,

[0116]

2H)；7.68(d,J＝8.9Hz,1H)；7.62(d,J＝2.4Hz,1H)；7.55(d,J＝8.9Hz,1H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；7.14(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.89(d,J＝8.9Hz,1H)；5.97(m,1H)；4.01(s,3H)；3.53-3.46(m,2H)；3.22-3.17(m,2H)；2.46(s,3H)；1.95(s,3H)。

[0117]

:170.9(s)；158.9(s)；

146.4(s)；145.7(s)；134.6(s)；133.3(s)；130.1(2x d)；130.0(d)；128.5(2x d)；128.2(d)；127.7(s)；126.2(s)；119.2(d)；117.8(d)；103.3(d)；55.8(q)；39.4(t)；26.4(t)；23.4(q)；21.9(q)。

[0118][0119]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

0.2mmol)、氯化镍(26mg；0.2mmol)和甲醇(4mL)加入密将以上步骤C的产物(83mg；封的烧瓶中。然后将氩气通入该溶液中达5分钟，然后小心地少量多次地加入硼氢化钠(136mg；4mmol)。在氩气下、在环境温度搅拌30分钟后，将该混合液经Celite过滤，然后将其用乙酸乙酯洗涤，并将溶剂蒸发掉。将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到预期产物(39mg；80％)。

[0120]

:8.21(bs,1H)；7.74

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0121]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0122]实施例3:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0123][0124]

:8-甲氧基萘并[2,1-b]呋喃-2(1H)-酮

在环境温度将85％氢氧化钾(2.76g；40mmol)和7-甲氧基-萘-2-醇(6.96g；

40mmol)在水(80mL)中的水溶液滴加至乙二醛溶液中(40％，在水中；28mL；240mmol)。搅拌3小时后，通过过滤收集白色沉淀，并用水洗涤。将得到的固体(8-甲氧基-1,2-二氢萘并[2,1-b]呋喃-1,2-二醇)溶于1,2-二氯乙烷(160mL)中，然后加入3M HCl水溶液(300mL)。将该非均质混合液在50℃在剧烈搅拌下加热。1.5小时后，将所有固体溶解，并将两相分离。收集

13

CN 105793224 A

说　明　书

9/22页

有机相，并将溶剂蒸发掉。通过与甲苯共沸蒸馏将粗制的产物干燥，得到标题产物(8.69g)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

[0125]

:7.88(d,J＝

4.15(s,2H)；8.8Hz,1H)；7.85(d,J＝8.6Hz,1H)；7.28(d,J＝8.8Hz,1H)；7.12-7.06(m,2H)；

3.89(s,3H)。

[0126][0127]

:N,N-二苄基-2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺

将以上步骤A的产物(1.976g；9.23mmol)和二苄胺(4mL；20.3mmol)加入烧瓶中，然

后在120℃加热2小时。冷却后，将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入2M HCl水溶液，沉淀出二苄胺盐酸盐，然后将其经Celite过滤掉。将有机相用2M HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30/70)，得到固体形式的预期产物(2.88g；76％)。

:155-157℃。

:9.85(bs,1H)；7.66

[0128][0129]

(d,J＝8.7Hz,1H)；7.62(d,J＝8.7Hz,1H)；7.4-7.24(m,6H)；7.18-7.14(m,4H)；7.08(d,J＝8.7Hz,1H)；6.95-6.91(m,2H)；4.72(s,2H)；4.64(s,2H)；4.21(s,2H)；3.55(s,3H)。

[0130]

:174.6(s)；158.6(s)；

155.8(s)；136.4(s)；135.5(s)；134.1(s)；130.6(d)；129.3(d)；129.2(2x d)；128.9(2x d)；128.4(2x d)；128.1(d)；127.8(d)；126.4(2x d)；124.6(s)；117.5(d)；114.9(d)；111.5(s)；101.2(d)；55.9(q)；50.8(t)；49.0(t)；31.5(t)。

[0131][0132]

:1-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-醇

将1M硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液(1.7mL；1.7mmol)加入以上步骤B的产物(230mg；0.56mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将该混合液在回流下加热2小时，然后加入2M HCl水溶液(10mL)。搅拌过夜后，加入饱和的NaHCO3溶液，达到中性pH，并将产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机级分经硫酸钠干燥，并过滤，并将溶剂蒸发掉。将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30/70)，得到预期产物(150mg；72％)。

:12.09(bs,1H)；7.69

[0133]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.61(d,J＝8.8Hz,1H)；7.44-7.26(m,10H)；7.14(d,J＝8.8Hz,1H)；7.12

(d,J＝2.4Hz,1H)；7.0(dd,J＝8.8和2.4Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.79(s,4H)；3.21-3.18(m,2H)；3.01-2.98(m,2H)。

[0134][0135]

:三氟甲磺酸1-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

在0℃将三氟甲磺酸酐(135μL；0.801mmol)加入以上步骤C的产物(303mg；0.763mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在该温度搅拌2小时后，将溶剂蒸发掉。将残余物溶于乙醚/半-饱和的NaHCO3水溶液的混合液中。分离后，将有机相经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚10/90)，得到预期产物(306mg；76％)。

14

CN 105793224 A[0136]

说　明　书

10/22页

:7.73(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.69(d,J＝8.9Hz,1H)；7.44-7.4(m,4H)；7.35-7.22(m,7H)；7.15(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H)；6.99(d,J＝2.3Hz,1H)；3.78(s,4H)；3.6(s,3H)；3.43-3.37(m,2H)；2.91-2.86(m,2H)。

[0137]

:158.9(s)；146.1(s)；

139.8(2x s)；134.3(s)；130.3(d)；128.7(4x d)；128.6(d)；128.3(4x d)；128.1(s)；127.4(s)；127.0(2x d)；119.5(d)；118.7(s,JC-F＝318Hz)；116.8(d)；102.8(d)；58.3(2x t)；55.3(q)；52.5(t)；24.6(t)。

[0138][0139]

:N,N-二苄基-2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺

将以上步骤D的产物(130mg；0.25mmol)、醋酯钯(5.6mg；0.025mmol)、三苯基膦(20mg；0.075mmol)、甲酸铵(142mg；2.25mmol)和二甲基甲酰胺(1mL)加入烧瓶中。在60℃搅拌16小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚10/90)，得到标题产物，为白色固体形式(93mg；98％)。

[0140][0141]

:92-93℃。

:7.74(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.65(m,1H)；7.43-7.39(m,4H)；7.35-7.22(m,8H)；7.11(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.05(d,J＝2.4Hz,1H)；3.76(s,4H)；3.67(s,3H)；3.29-3.23(m,2H)；2.92-2.86(m,2H)。

[0142]

:157.6(s)；139.9(2x 

s)；135.3(s)；133.2(s)；130.3(d)；129.3(s)；128.7(4x d)；128.3(4x d)；127.3(d)；127.0(2x d)；126.5(d)；123.3(d)；118.2(d)；102.2(d)；58.6(2t)；55.2(q)；54.2(t)；31.5(t)。

[0143][0144]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

0.173mmol)、炭载氢氧化钯(20％Pd,60％水分；10mg)、将以上步骤E的产物(66mg；

乙醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)加入置于高压釜中的烧瓶中。将高压釜填充加压的氢气(5巴)，并将该混合液搅拌30小时。然后将该溶液经Celite过滤，并用乙醇洗涤，并将溶剂蒸发掉。将醋酸酐(500μL)和乙酸钠(100mg)加入该粗制的反应产物中。搅拌4小时后，将该混合液用乙酸乙酯稀释。将有机相用2M氢氧化钠水溶液和盐水相洗涤两次，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，得到纯态的预期产物(41mg；98％)。

:8.21(bs,1H)；7.74

[0145]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0146]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0147]实施例4:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0148]

:1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-醇

15

CN 105793224 A[0149]

说　明　书

11/22页

将实施例3的步骤A中得到的产物(8.96g；40mmol)溶于四氢呋喃(160mL)中，然后

在0℃在氮气流下分批加入氢化铝锂(1.52；40mmol)。将该混合液在环境温度搅拌16小时，然后在0℃加入乙酸乙酯、随后加入水来停止反应。加入1M硫酸水溶液(80mL)。搅拌1小时后，将该非均相混合液经Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤。倾析、并分离后，将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。将该溶液经二氧化硅薄层再次过滤，并将溶剂蒸发掉，未经进一步纯化地得到标题产物(8.21g；94％，从7-甲氧基-萘-2-醇起始)。

:7.6(d,J＝

[0150]

8.8Hz,1H)；7.49(d,J＝8.8Hz,1H)；7.25(d,J＝2.4Hz,1H)；6.94(d,J＝8.8Hz,1H)；6.9(dd,

3.9(s,3H)；3.79-3.73(m,2H)；3.31-3.25(m,2H)。J＝8.8和2.4Hz,1H)；

[0151]

:4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)萘-

2-基酯

将以上步骤A的产物(436mg；2mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(670μL；4.8mmol)和

4-二甲基氨基吡啶(12mg；0.1mmol)加入烧瓶中。冷却至0℃后，立即加入全部甲苯磺酰氯(800mg；4mmol)，并将该溶液在0℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌14小时。蒸发掉溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯和水中。将有机级分用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度从20/80至30/70)，得到标题产物(728mg；69％)。

[0153][0152]

:7.78(d,J＝8.3Hz,

2H)；7.69(d,J＝9.1Hz,1H)；7.66(d,J＝8.3Hz,2H)；7.59(d,J＝8.9Hz,1H)；7.35(d,J＝8.3Hz,2H)；7.26(d,J＝2.4Hz,1H)；7.23(d,J＝8.3Hz,2H)；7.15(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.03(d,J＝9.1Hz,1H)；4.2(t,J＝7.7Hz,2H)；3.94(s,3H)；3.34(d,J＝7.7Hz,2H)；2.47(s,3H)；2.39(s,3H)。

[0154][0155]

:4-甲基苯磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

将以上步骤B的产物(124mg；0.236mmol)、乙腈(1mL)和35％氨水溶液(1mL)加入密封的烧瓶中。将该烧瓶置于在110℃加热的加热浴中，并将该溶液搅拌3.5小时。冷却后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3稀溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物溶于醋酸酐(1mL)中，然后加入乙酸钠(300mg)。搅拌14小时后，将该混合液倾入NaHCO3稀溶液。搅拌30分钟后，将产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(84mg；86％)。

:7.81(d,J＝8.2Hz,

[0156]

2H)；7.68(d,J＝8.9Hz,1H)；7.62(d,J＝2.4Hz,1H)；7.55(d,J＝8.9Hz,1H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；7.14(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.89(d,8.9Hz,1H)；5.97(m,1H)；4.01(s,3H)；3.53-3.46(m,2H)；3.22-3.17(m,2H)；2.46(s,3H)；1.95(s,3H)。

[0157]

:170.9(s)；158.9(s)；

146.4(s)；145.7(s)；134.6(s)；133.3(s)；130.1(2x d)；130.0(d)；128.5(2x d)；128.2

16

CN 105793224 A

说　明　书

12/22页

(d)；127.7(s)；126.2(s)；119.2(d)；117.8(d)；103.3(d)；55.8(q)；39.4(t)；26.4(t)；23.4(q)；21.9(q)。

[0158][0159]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

根据实施例2的步骤D中描述的方法，使用以上步骤C的产物作为起始试剂得到标题产物。

:8.21(bs,1H)；7.74

[0160]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.20(m,2H)；7.11

(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0161]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0162]实施例5:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0163][0164]

:丙烷-1-磺酸7-甲氧基-1-{2-[(丙基磺酰基)氧基]乙基}萘-2-基酯

将实施例4的步骤A中得到的产物(2.45g；11.238mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，然

后加入三乙胺(3.7mL；26.4mmol)。冷却至0℃后，滴加正丙基磺酰氯(2.8mL；24.6mmol)。在环境温度搅拌2小时后，将溶剂蒸发掉。将得到的残余物溶于乙醚和水中。分离后，将有机相用稀HCl水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚20/80)，得到固体形式的标题产物(3.335g；66％，历经3步骤，从7-甲氧基-萘-2-醇起始)。

[0165]

:7.72(m,2H)；7.37

(d,J＝2.4Hz,1H)；7.31(d,J＝9.0Hz,1H)；7.17(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H)；4.48(t,J＝8.0Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.6(t,J＝8.0Hz,2H)；3.45-3.4(m,2H)；3.04-2.98(m,2H)；2.1(m,2H)；1.8(m,2H)；1.17(t,J＝7.3Hz,3H)；0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。

[0166][0167]

:丙烷-1-磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

将以上步骤A的产物(532mg；1.237mmol)、乙腈(18mL)和35％氨水溶液(18mL)加入密封的烧瓶中。然后将该混合液置于在110℃加热的加热浴中达3小时。然后将溶剂减压蒸发掉，与乙醇一起共沸蒸馏。将粗制的产物溶于醋酸酐(5mL)中，随后加入乙酸钠(500mg)。搅拌1小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，然后小心地倾入饱和的NaHCO3水溶液中。搅拌15分钟后，将两相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机级分合并，用水洗涤，然后用盐

并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗水洗涤，经硫酸钠干燥，

脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(289mg；64％)。

:7.73(d,J＝8.9Hz,

[0168]

1H)；7.68(d,J＝8.9Hz,1H)；7.62(d,J＝2.5Hz,1H)；7.27(d,J＝8.9Hz,1H)；7.16(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；5.95(m,1H)；4.02(s,3H)；3.62-3.54(m,2H)；3.43-3.32(m,2H)；2.09(m,2H)；1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。

17

CN 105793224 A[0169]

说　明　书

13/22页

:170.9(s)；159.0(s)；

145.6(s)；134.7(s)；130.2(d)；128.6(d)；127.7(s)；126.0(s)；119.2(d)；118.1(d)；103.3

(d)；55.9(q)；53.6(t)；39.4(t)；26.5(t)；23.4(q)；17.6(t)；13.1(q)。

[0170][0171]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

将以上步骤B的产物(327mg；0.896mmol)、醋酸铵(1.19g；15.54mmol)、10％钯碳(95mg；0.09mmol)、乙醇(3mL)和镁粉(83mg；3.584mmol)加入烧瓶中。搅拌16小时后，将该非均相混合液经Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(190mg；87％)。

[0172]

:8.21(bs,1H)；7.74

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0173]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0174]实施例6:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0175]

:丙烷-1-磺酸1-[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基

酯

[0176]

将实施例5的步骤A中得到的产物(240mg；0.558mmol)、碳酸钾(231mg；

1.674mmol)、琥珀酰亚胺(66mg；0.67mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)加入烧瓶中。在100℃搅拌16小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，用稀HCl水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚70/30)，得到标题产物(123mg；57％)。

:7.74(d,J＝9.0Hz,

[0177]

1H)；7.7(d,J＝8.9Hz,1H)；7.6(d,J＝2.4Hz,1H)；7.38(d,J＝9.0Hz,1H)；7.16(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；4.05(s,3H)；3.86-3.8(m,2H)；3.58-3.52(m,2H)；3.33-3.27(m,2H)；2.72(s,4H)；2.14(m,2H)；1.2(t,J＝7.5Hz,3H)。

[0178]

:177.3(2x s)；159.1

(s)；145.3(s)；134.4(s)；130.4(d)；128.8(d)；127.7(s)；124.2(s)；119.2(d)；118.4(d)；102.4(d)；55.8(q)；53.5(t)；37.7(t)；28.4(2x t)；24.7(t)；17.5(t)；13.1(q)。

[0179][0180]

:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

将以上步骤A的产物(65mg；0.16mmol)、醋酸铵(240mg；3.12mmol)、10％钯碳(16.5mg；0.016mmol)、甲醇(0.7mL)和镁粉(8mg；0.36mmol)以一批次加入烧瓶中。在30℃搅拌12小时后，将该非均相混合液经Celite过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物溶于在密封管中的乙醇(2mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(180mg；4.5mmol，在1mL水中)。然后将该混合液用醋酸酐(5mL)稀释，并引入乙酸钠(500mg)。搅拌1小时后，将该

18

CN 105793224 A

说　明　书

14/22页

溶液用乙酸乙酯稀释，然后小心地倾入饱和的NaHCO3水溶液中。搅拌15分钟后，将两相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机级分合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将溶剂蒸发掉后，将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(14.4mg；37％)。

[0181]

:8.21(bs,1H)；7.74

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0182]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0183]实施例7:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0184][0185]

:4-甲基苯磺酸1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯

在0℃向实施例4的步骤A中得到的产物(109mg；0.5mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的

溶液中加入叔丁醇钾(56.4mg；0.5mmol)，然后在5分钟后，加入甲苯磺酰氯(95mg；0.5mmol)。搅拌3小时后，使该溶液回归环境温度，并再搅拌15小时。将溶剂蒸发掉，并将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚50/50)，得到两个非对映异构体的混合物(116mg；62％)，比率为88:12。将该混合物未经任何其他纯化地原样使用。

:7.83(d,J＝8.2Hz,

[0186]

2H)；7.71(d,J＝9.1Hz,1H)；7.59(d,J＝8.9Hz,1H)；7.35(d,J＝8.2Hz,2H)；7.29(d,J＝2.4Hz,1H)；7.15(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.04(d,J＝9.1Hz,1H)；3.91(s,3H)；3.87(t,J＝7.1Hz,2H)；3.23(t,J＝7.1Hz,2H)；2.46(s,3H)。

[0187]

:158.6(s)；146.7(s)；

145.7(s)；134.5(s)；133.3(s)；130.3(d)；130.1(2x d)；128.5(2x d)；128.2(d)；127.8(s)；125.7(s)；118.5(d)；118.3(d)；103.4(d)；62.1(t)；55.5(q)；29.7(t)；21.9(q)。

[0188][0189]

:2-(7-甲氧基萘-1-基)乙醇

将以上步骤A中得到的非对映异构体的混合物(80mg；0.176mmol适合的异构体)、氯化镍六水合物(51mg；0.215mmol)、二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)加入密封的烧瓶中。然后将氩气通入该溶液中达5分钟，然后小心地少量多次地加入硼氢化钠(146mg；4.3mmol)。在环境温度在氩气下搅拌1小时后，加入稀HCl水溶液。搅拌4小时后，将该混合液经Celite过滤，并用乙醇洗涤。将溶剂蒸发掉，并将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚40/60)，得到标题产物(22mg；62％)。

:7.72(d,J＝9.1Hz,

[0190]

1H)；7.63(d,J＝8.1Hz,1H)；7.3-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.6Hz,1H)；3.93(t,J＝6.7Hz,2H)；3.88(s,3H)；3.24(d,J＝6.7Hz,2H)；1.99(bs,1H)。

[0191]

:157.8(s)；133.2(s)；

19

CN 105793224 A

说　明　书

15/22页

133.0(s)；130.4(d)；129.4(s)；127.7(d)；127.1(d)；123.3(d)；118.1(d)；102.5(d)；62.7(t)；55.4(q)；36.4(t)。

[0192][0193][0194]

:202(29)[M]+·；171(100)。

步骤

:甲磺酸2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酯

在0℃向以上步骤B的产物(275mg；1.361mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三乙胺(227μL；1.633mmol)和甲磺酰氯(116μL；1.498mmol)。搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉，并将残余物溶于乙醚和水中。分离后，将有机相用水和盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，未经任何其他另外的纯化，得到洁净的预期产物(356mg；93％)。

:7.72(d,J＝9.1Hz,

[0195]

1H)；7.66(d,J＝8.9Hz,1H)；7.31-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.5Hz,1H)；4.47(t,J＝7.4Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.45(d,J＝7.4Hz,2H)；2.77(s,3H)。

[0196]

:158.2(s)；133.0(s)；

133.0(s)；130.6(s)；130.4(d)；129.3(s)；128.0(d)；127.7(d)；123.2(d)；118.4(d)；101.9(d)；67.9(t)；55.5(q)；37.4(q)；33.3(t)。

[0197][0198]

步骤:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

将以上步骤C的产物(356mg；1.271mmol)、乙腈(7mL)和35％氨水溶液(5mL)加入烧瓶中。将烧瓶置于加热至110℃的加热浴中，并将该溶液搅拌3小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用2M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，在乙酸钠(500mg)的存在下将粗制的产物溶于醋酸酐(2mL)中。搅拌1小时后，加入水和乙酸乙酯，并搅拌15分钟后，将有机相用2M氢氧化钠水溶液洗涤两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将溶剂蒸发掉，然后将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(230mg；74％)。

:8.21(bs,1H)；7.74

[0199]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0200]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；

55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。103.2(d)；

[0201]实施例8:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0202][0203]

步骤:2-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺

将7N甲醇氨溶液(10mL；70mmol)和实施例3的步骤A中得到的产物(1.5g；7mmol)加

入密封的烧瓶中。在100℃搅拌18小时后，将溶剂蒸发掉，得到粗制的标题产物(1.58g；98％)，将其未经任何其他另外的纯化地直接使用。

:9.87(bs,1H)；

[0204]

7.68(d,J＝9.0Hz,1H)；7.59(d,J＝8.7Hz,1H)；7.36(bs,1H)；7.18(d,J＝2.4Hz,1H)；7.01

20

CN 105793224 A

说　明　书

:乙酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

16/22页

(d,J＝8.7Hz,1H)；7.01(bs,1H)；6.94(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.79(s,2H)。

[0205][0206]

步骤

将氢化铝锂(396mg；10.432mmol)加入以上步骤A的产物(1.205g；5.216mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混悬液中。在回流下搅拌8小时后，将该混合液冷却至0℃，加入水(40mL)，然后加入柠檬酸(10g)。搅拌14小时后，使用饱和的NaHCO3水溶液将该混合液中和，并将产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发后，将粗制的产物(802mg)在乙酸钠(500mg)的存在下溶于醋酸酐(3mL)中。将该混合液搅拌16小时，然后倾入稀NaHCO3水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取三次，并将有机相合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇，梯度从100/0至95/5)，得到白色固体形式的标题产物(337mg；21％)。

[0207][0208]

:149-151℃。

:7.73(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.68(d,J＝8.8Hz,1H)；7.42(d,J＝2.2Hz,1H)；7.14(dd,J＝8.8和2.2Hz,1H)；7.01(d,J＝8.9Hz,1H)；5.75(bs,1H)；3.97(s,3H)；3.52(m,2H)；3.19(t,J＝6.7Hz,2H)；2.39(s,3H)；1.9(s,3H)。

[0209]

:170.7(s)；170.6(s)；

158.6(s)；147.5(s)；134.3(s)；130.3(d)；128.2(d)；127.5(s)；124.1(s)；119.0(d)；118.2(d)；102.9(d)；55.6(q)；39.1(t)；25.9(t)；23.4(q)；21.1(q)。

[0210][0211]

步骤:4-甲基苯磺酸1-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基萘-2-基酯

1.528mmol)在绝对将以上步骤B的产物(230mg；0.764mmol)加入氢氧化钠(61mg；乙醇(10mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉。将残余物溶于乙酸乙酯/稀盐酸水溶液的混合液中。分离后，将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，在三乙胺(150μL；2.47mmol)和甲苯磺酰氯(174mg；0.917mmol)的存在下，将粗制的产物溶于二氯甲烷(4mL)中。在环境温度搅拌16小时后，将溶剂蒸发掉。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。分离后，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(261mg；83％)。

:7.81(d,J＝8.2Hz,

[0212]

2H)；7.68(d,J＝8.9Hz,1H)；7.62(d,J＝2.4Hz,1H)；7.55(d,J＝8.9Hz,1H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；7.14(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.89(d,8.9Hz,1H)；5.97(m,1H)；4.01(s,3H)；3.53-3.46(m,2H)；3.22-3.17(m,2H)；2.46(s,3H)；1.95(s,3H)。

[0213]

:170.9(s)；158.9(s)；

146.4(s)；145.7(s)；134.6(s)；133.3(s)；130.1(2x d)；130.0(d)；128.5(2x d)；128.2(d)；127.7(s)；126.2(s)；119.2(d)；117.8(d)；103.3(d)；55.8(q)；39.4(t)；26.4(t)；23.4(q)；21.9(q)。

[0214]

步骤:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

21

CN 105793224 A[0215]

说　明　书

17/22页

根据实施例2步骤D中描述的方法，使用以上步骤C的产物作为起始试剂得到标题

:8.21(bs,1H)；7.74

产物。

[0216]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11

(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0217]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0218]实施例9:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0219][0220]

步骤:4-甲基苯磺酸1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-甲氧基萘-2-基酯

在0℃将氢化钠(60％，在矿物油中；78mg；1.953mmol)加入实施例8的步骤A中得到

的产物(376mg；1.628mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，一次性加入甲苯磺酰氯(341mg；1.79mmol)。搅拌2小时后，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次，并用盐水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷30/70)，得到白色固体形式的标题产物(260mg；40％)。

[0221]

:7.89(d,J＝7.9Hz,

2H)；7.72(d,J＝9.0Hz,1H)；7.66(d,J＝9.0Hz,1H)；7.4(d,J＝7.9Hz,2H)；7.37(d,J＝2.4Hz,1H)；7.17(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H)；7.01(d,J＝9.0Hz,1H)；6.02(bs,1H)；5.48(bs,1H)；3.93(s,2H)；3.91(s,3H)；2.50(s,3H)。

[0222][0223]

步骤:2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酰胺

将以上步骤A中得到的产物(50mg；0.13mmol)、氯化镍六水合物(31mg；0.13mmol)、二氯甲烷(1.3mL)和甲醇(1.3mL)加入密封的烧瓶中。然后将氩气通入该溶液中达5分钟，然后小心地少量多次地加入硼氢化钠(88mg；2.6mmol)。在氩气下、在环境温度搅拌1小时后，加入水。搅拌15分钟后，将该混合液经Celite过滤，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。将有机级分经硫酸钠干燥，然后过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(8mg；29％)。

:7.84(d,J＝

[0224]

9.0Hz,1H)；7.73(d,J＝8.0Hz,1H)；7.62(bs,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.28(dd,J＝8.0和7.1Hz,1H)；7.18(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H)；7.02(bs,1H)；3.88(s,3H)；3.82(s,2H)。

[0225]

:172.3(s)；157.3

(s)；133.2(s)；131.8(s)；130.0(d)；128.7(s)；128.4(d)；126.7(d)；123.1(d)；117.7(d)；103.4(d)；55.2(q)；40.2(t)。

[0226][0227]

步骤:(7-甲氧基萘-1-基)乙腈

根据专利说明书EP 0 447 285的制备1的步骤F中描述的方案，使用以上步骤B的产物作为起始试剂得到标题产物。

22

CN 105793224 A[0228][0229]

说　明　书

:86-87℃。

18/22页

:7.78(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.77(d,J＝7.8Hz,1H)；7.52(d,J＝7.1Hz,1H)；7.32(dd,J＝7.8和7.1Hz,1H)；7.21(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.03(d,J＝2.4Hz,1H)；4.0(s,2H)；3.94(s,3H)。

[0230]

:158.5(s)；132.0(s)；

130.6(d)；129.1(s)；128.8(d)；127.1(d)；124.4(s)；123.2(d)；118.8(d)；117.7(s)；101,3(d)；55.4(q)；21.9(t)。

[0231][0232][0233][0234]

步骤:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺:108℃。

:8.21(bs,1H)；7.74

根据实施例1的步骤E中描述的方法，使用以上步骤C的产物得到标题产物。

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0235]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0236]实施例10:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0237][0238]

步骤:2-甲氧基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)萘

将烯丙基溴(4.4mL；50.56mmol)加入7-甲氧基-萘-2-醇(5.865g；33.71mmol)和碳

酸钾(13.96g；101.12mmol)在丙酮(33mL)中的溶液中。在65℃搅拌16小时后，将该混合液冷却至环境温度，并加入水(60mL)。搅拌3小时后，将产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机级分合并，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，得到粗制的产物(7.963g)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

[0239]

:7.68(d,J＝8.9Hz,

1H)；7.67(d,J＝8.9Hz,1H)；7.08-6.99(m,3H)；6.13(m,1H)；5.48(m,1H)；5.34(m,1H)；4.65(m,1H)；3.92(s,3H)。

[0240][0241]

步骤:7-甲氧基-1-(丙-2-烯-1-基)萘-2-醇

使用烧瓶将以上步骤A的产物(7.963g；33.71mmol)置于加热至200℃的加热浴中达2.5小时。冷却后，将粗制的产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

:7.69(d,J＝8.9Hz,

[0242]

1H)；7.6(d,J＝8.7Hz,1H)；7.2(d,J＝2.4Hz,1H)；7.03(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.95(d,J＝8.7Hz,1H)；6.08(m,1H)；5.28(s,1H)；5.14(m,1H)；5.1(m,1H)；3.93(s,3H)；3.8(m,1H)。

[0243][0244]

步骤:4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(丙-2-烯-1-基)萘-2-基酯

将三乙胺(1.95mL；14.02mmol)和甲苯磺酰氯(2.23g；11.68mmol)加入以上步骤B的产物(2.5g；11.68mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液中。在环境温度搅拌16小时后，将溶

23

CN 105793224 A

说　明　书

19/22页

剂蒸发掉，并将残余物溶于乙酸乙酯和水中。分离后，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度从10/90至20/80)，得到标题产物(3.79g；88％)。

[0245]

:7.8(d,J＝8.3Hz,

2H)；7.71(d,J＝8.9Hz,1H)；7.6(d,J＝8.9Hz,1H)；7.33(d,J＝8.3Hz,2H)；7.24(d,J＝2.5Hz,1H)；7.14(dd,J＝8.9和2.5Hz)；7.1(d,J＝8.9Hz,1H)；5.79(m,1H)；5.02-4.95(m,2H)；3.88(s,3H)；3.68(d,J＝5.9Hz,2H)；2.46(s,3H)。

[0246]

:158.3(s)；146.1(s)；

145.5(s)；135.5(d)；134.4(s)；133.3(s)；130.1(d)；130.0(2x d)；128.5(2x d)；128.0(d)；127.7(s)；126.6(s)；118.5(d)；118.4(d)；116.1(t)；103.9(d)；55.4(q)；30.5(t)；21.8(q)。

[0247][0248]

步骤:4-甲基苯磺酸1-(2,3-二羟基丙基)-7-甲氧基萘-2-基酯

将4-甲基吗啉N-氧化物水合物(1.666g；12.35mmol)和四氧化锇(4％，在水中；653

μL；0.01mmol)加入以上步骤C的产物(3.786g；10.29mmol)在丙酮(40mL)和去离子水(10mL)中的溶液中。在环境温度搅拌20小时后，加入硫代硫酸钠五水合物(1g)。再搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到白色固体形式的标题产物(3.617g；87％)。

[0249]

:7.81(d,J＝8.3Hz,

2H)；7.69(d,J＝9.0Hz,1H)；7.58(d,J＝9.0Hz,1H)；7.33(d,J＝8.3Hz,2H)；7.13(dd,J＝9.0和2.4,1H)；7.02(d,J＝9.0Hz,1H)；4.01(m,1H)；3.88(s,3H)；3.63-3.47(m,2H)；3.11(d,J＝7.0Hz,2H)；2.9(bs,1H)；2.62(bs,1H)；2.44(s,3H)。

[0250]

:158.6(s)；146.8(s)；

145.8(s)；134.6(s)；133.1(s)；130.2(d)；130.1(2x d)；128.4(2x d)；128.3(d)；127.7(s)；125.4(s)；118.6(d)；118.0(d)；103.6(d)；72.0(d)；65.8(t)；55.5(q)；30.1(t)；21.8(q)。

[0251][0252]

步骤:4-甲基苯磺酸7-甲氧基-1-(2-氧代乙基)萘-2-基酯

将高碘酸钠(785mg；3.671mmol)和2M HCl水溶液(1.8mL)加入以上步骤D的产物

(1.23g；3.06mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(3mL)中的溶液中。30分钟后，用稀NaHCO3水溶液将该混合液中和，然后将产物用乙酸乙酯萃取。将有机级分合并，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，得到洁净的白色固体形式的标题产物(1.13g；100％)，将其直接用于下一个步骤。

[0253][0254]

:101-103℃。

:9.43(t,J＝

2.6Hz,1H)；7.78(d,J＝8.3Hz,2H)；7.74(d,J＝8.9Hz,1H)；7.68(d,J＝8.9Hz,1H)；7.35(d,J＝8.3Hz,2H)；7.17(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；7.04(d,J＝8.9Hz,1H)；6.97(d,J＝2.4Hz,

24

CN 105793224 A

说　明　书

20/22页

1H)；3.98(d,J＝2.6Hz,2H)；3.88(s,3H)；2.46(s,3H)。

[0255]

:199.2(d)；159.1(s)；

146.8(s)；146.0(s)；134.7(s)；132.7(s)；130.4(d)；130.2(2x d)；129.4(d)；128.6(2x d)；127.6(s)；120.1(s)；119.1(d)；118.6(d)；102.9(d)；55.5(q)；41.7(t)；21.9(q)。

[0256][0257]

步骤:2-(7-甲氧基萘-1-基)乙醇

在氩气下向以上步骤E的产物(950mg；2.567mmol)在甲醇(13mL)中的溶液中少量多次地加入氯化镍(366mg；2.824mmol)和硼氢化钠(1.3g；38.2mmol)。搅拌1小时后，将该混合液用2M HCl水溶液(80mL)水解，然后在乙酸乙酯的存在下搅拌30分钟。将该非均质溶液经Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将两相分离，将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚40/60)，得到白色固体形式的标题产物(442mg；85％)。

:7.72(d,J＝9.1Hz,

[0258]

1H)；7.63(d,J＝8.1Hz,1H)；7.3-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.6Hz,1H)；3.93(t,J＝

3.88(s,3H)；3.24(d,J＝6.7Hz,2H)；1.99(bs,1H)。6.7Hz,2H)；

[0259]

:157.8(s)；133.2

(s)；133.0(s)；130.4(d)；129.4(s)；127.7(d)；127.1(d)；123.3(d)；118.1(d)；102.5(d)；

62.7(t)；55.4(q)；36.4(t)。

[0260][0261][0262]

:202(29)[M]+·；171(100)。

步骤

:甲磺酸2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酯

使用以上步骤F的产物作为起始试剂得到标根据实施例7的步骤C中描述的方法，题产物。

:7.72(d,J＝9.1Hz,

[0263]

1H)；7.66(d,J＝8.9Hz,1H)；7.31-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.5Hz,1H)；4.47(t,J＝7.4Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.45(d,J＝7.4Hz,2H)；2.77(s,3H)。

[0264]

:158.2(s)；133.0(s)；

133.0(s)；130.6(s)；130.4(d)；129.3(s)；128.0(d)；127.7(d)；123.2(d)；118.4(d)；101.9(d)；67.9(t)；55.5(q)；37.4(q)；33.3(t)。

[0265][0266]

步骤:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

根据实施例7的步骤D中描述的方法，使用以上步骤G的产物作为起始试剂得到标题产物。

:8.21(bs,1H)；7.74

[0267]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11

(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0268]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；

25

CN 105793224 A

说　明　书

21/22页

103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

[0269]实施例11:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

[0270][0271]

步骤:3-(7-甲氧基萘-1-基)丙烷-1,2-二醇

将实施例10的步骤D中得到的产物(44mg；0.11mmol)、氯化镍(16mg；0.12mmol)和

甲醇(1mL)在氩气下加入密封的烧瓶中。然后小心地少量多次地加入硼氢化钠(74mg；2.19mmol)。搅拌2小时后，加入水(1mL)，然后加入过氧化氢(35％，在水中；1mL)，并将该混合液搅拌2小时。然后加入盐水，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，无需另外纯化地得到纯净的产物(22mg；86％)。

:7.75(d,J＝9.1Hz,

[0272]

1H)；7.68(d,J＝8.1Hz,1H)；7.32-7.23(m,3H)；7.16(dd,J＝9.1和2.4Hz,1H)；4.11(m,1H)；3.92(s,3H)；3.72-3.55(m,2H)；3.25-3.1(m,2H)；2.54(bs,2H,OH)。

[0273][0274]

步骤:(7-甲氧基萘-1-基)乙醛

根据实施例10的步骤E中描述的方法，使用以上步骤A的产物而不是4-甲基苯磺酸1-(2,3-二羟基丙基)-7-甲氧基萘-2-基酯来得到标题产物。

:9.74(t,J＝2.6Hz,

[0275]

1H)；7.74-7.84(m,2H)；7.38(d,J＝6.0Hz,1H)；7.32(t,J＝7.5Hz,1H)；7.19(dd,J＝9.0Hz和2.4Hz,1H)；7.1(d,J＝2.4Hz,1H)；4.05(d,J＝2.6Hz,2H)；3.92(s,3H)。

[0276]

:199.85；158.29；

步骤

:2-(7-甲氧基萘-1-基)乙醇

133.54；130.44；129.32；129.07；128.23；126.83；123.36；118.63；102.12；55.36；48.83。

[0277][0278]

将硼氢化钠(38mg；1mmol)加入以上步骤B的产物(20mg；0.1mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中。在环境温度搅拌2小时后，将该混合液用2M HCl水溶液(2mL)水解，然后在乙酸乙酯(1mL)的存在下搅拌30分钟。将该溶液用乙酸乙酯萃取4次。将有机级分合并，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚20/80)，得到白色固体形式的标题产物(19.8mg；98％)。

:7.72(d,J＝9.1Hz,

[0279]

1H)；7.63(d,J＝8.1Hz,1H)；7.3-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.6Hz,1H)；3.93(t,J＝6.7Hz,2H)；3.88(s,3H)；3.24(d,J＝6.7Hz,2H)；1.99(bs,1H)。

[0280]

:157.8(s)；133.2(s)；

133.0(s)；130.4(d)；129.4(s)；127.7(d)；127.1(d)；123.3(d)；118.1(d)；102.5(d)；62.7(t)；55.4(q)；36.4(t)。

[0281][0282][0283]

:202(29)[M]+·；171(100)。

步骤

:甲磺酸2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酯

根据实施例7的步骤C中描述的方法，使用以上步骤C的产物作为起始试剂得到标题产物。

26

CN 105793224 A[0284]

说　明　书

22/22页

:7.72(d,J＝9.1Hz,

1H)；7.66(d,J＝8.9Hz,1H)；7.31-7.21(m,3H)；7.13(dd,J＝9.1和2.5Hz,1H)；4.47(t,J＝7.4Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.45(d,J＝7.4Hz,2H)；2.77(s,3H)。

[0285]

:158.2(s)；133.0(s)；

133.0(s)；130.6(s)；130.4(d)；129.3(s)；128.0(d)；127.7(d)；123.2(d)；118.4(d)；101.9(d)；67.9(t)；55.5(q)；37.4(q)；33.3(t)。

[0286][0287]

步骤:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺

根据实施例7的步骤D中描述的方法，使用以上步骤D的产物作为起始试剂得到标题产物。

:8.21(bs,1H)；7.74

[0288]

(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.5Hz,1H)；7.31-7.2(m,2H)；7.11

(dd,J＝8.9和2.5Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.52-3.44(m,2H)；3.23-3.18(m,2H)；1.94(s,3H)。

[0289]

:173.4(s)；159.4

(s)；135.1(s)；134.6(s)；131.2(d)；130.8(s)；128.2(d)；127.9(d)；124.2(d)；119.3(d)；103.2(d)；55.9(q)；41.4(t)；34.2(t)；22.6(q)。

27