氟苯水杨酸的合成工艺优化 赖晓波 熊国兰 （１江西省化学工业研究所［摘应用科学 江西南昌３３００２９：２新余学院江西新余３３８００４） 要】氟苯水杨酸是具有解热、镇痛、非甾体抗菌类的一种新型的水杨酸类的药。本文介绍了以２、４一二氟联苯为原料，经酰基化、氧化、水解和羟 合成２、４一二氟联苯工艺优化 化反应来合成氟苯水杨酸这一工艺路线，经反复试验研究，对该合成工艺进行优化，得到各单元反应的最佳反应条件，单程收率达到７６．１％。 『关键词】氟苯水杨酸ＯＤｔ Ｏｐｔ ｉｍｕｍ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ０ １ｍｕｍ ｆ Ｓ，ｔ ｂｙｎｔｎｅｔ ｒｎｔｈｅｔ。１ Ｃ Ｄ１ Ｄｉ ｆｌｕｎｉ １ ｓａｌＳａ Ｌａｉ Ｘｉａｏｂｏｌ Ｘｉｏｎｇ Ｇｕｏｌａｎ ２ （１ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｅ ｏｆ Ｊｉａｎｇｘｉ，Ｎａｎｃｈａｎｇ，Ｊｉａｎｇｘｉ，３３００２９： ２ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｘｉｎｙｕ，Ｘｉｎｙｕ， Ｊｉａｎｇｘｉ， ３３８００４） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉｆｌｕｎｓｉａｌ ｉＳ ａ ｎｅｗ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓ１Ｃ． ＴｈｉＳ ｐａｐｅｒ ｒｅｐｏｒｔ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ２，４一ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈａｃｙｌａｔｉｏｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎｈｙ ｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｂｏｘｙｌａ— ｔｉｏｎｓ Ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗａｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｙ ｄｏｉｎｇ ｍｏｒｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｃｈｉｅｖｅｄ ７６．１％． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｄｉｆｌｕｎｓｉａｌ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：２，４－ｄｉｆ１ｕＱｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ：Ｏｐｔｉｍｕｍ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ： １、引言 ． 氟苯水杨酸（Ｄｉｆｌｕｎｉｓａ１）是具有解热、镇痛、非甾体抗菌类的一种新 型的水杨酸类的药。其结构式如下 ， 结晶，干燥后得微黄色固体２１．２ｇｍｐ（１０１￣１０５￣Ｃ）收率８５％。 ３．３ ４一（２，、４，一二氟苯基）苯酚的制备 向带有搅拌器、温度计、冷凝回流管的２５０ｍｌ四口烧瓶中加２４．８ｇ （Ｏ．１ｍｏ１）４一（２，、４，一二氟苯基）苯酚乙酯、１２ｇ氢氧化钠、１５０ｍｌ水缓慢升 温至回流，在回流状态下反应３ｈ，然后将反应液温度降至４０￣５０￣Ｃ左右， 过滤，滤渣用水洗涤，合并滤液并用２０％的盐酸中和上述滤液，滴加盐酸同 时激烈搅拌。以ＰＨ＝５时停止滴加盐酸，继续搅拌ｌＯｍｉｎ。冷却，待反应物温 度至２５￣Ｃ左右进行抽滤并用水洗涤滤饼至中性，干燥得白色固体２Ｏ．７ｇ ｍｐ（１５０￣１５４℃）收率９９．５％。 ３．４氟苯水杨酸的制备 往２５０ｍｌ四口瓶中加入ｌＯｇ甲醇钠和１００Ｍ甲醇，搅拌均匀。通入干 燥二氧化碳并搅拌，待反应变成白色乳浊液后加入２Ｏ．６ｇ（０．Ｉｍｏ１）４－－ （２，、４，一二氟苯基）苯酚溶于５０ｍｌ甲醇的溶液。搅拌均匀后改通氮气保护 其反应，并用油浴加热除去体系中多余的无水甲醇。并控制在２００＂Ｃ的温 度下反应８ｈ后冷却至７０＂Ｃ，将所得固体溶于３５０ｍｌ沸水中静置，趁热过 滤并用少量沸水洗涤滤渣。滤液用盐酸中和至ＰＨ＝７。适时冷却后用三氯乙 烯萃取分层，合并有机层。加热回收三氯乙烯得浅灰色固体（即未被酸化的 酚）。向水层滴加质量分数为１５％的盐酸溶液至ＰＨ＝３￣４。冷却至１０￣Ｃ后抽 滤，再冰水洗涤滤饼近中性，干燥得白色固体２２．５ｇｍｐ（２０８￣２１０．５℃）收 ０ Ｌ∥Ｌ 化学名称为２，４，一二氟一４一羟基＿［１，１，一联苯卜３一羧酸。通常情况下其 纯品呈白色晶体状，难溶于水，溶于多数有机溶剂，熔点为２１０￣２１１℃。该 药由美国Ｍａｒｋ—Ｓｈａｒｐ—Ｄｏｈｏｍｅ公司研究开发，现在许多国家大量生产应 用。是最具有前途的阿司匹林替代品。在我国尚未有工业化生产报道，并且 合成研究也是近几年的事情，国内需求依赖进口。 江西省化学工业研究所从２０００年开始着手开发２，４一二氟联苯，并于 ２００２年实现了工业化生产，产品畅销于亚洲及欧洲市场。因此，本单位具 有得天独厚的条件研发２、４一二氟联苯的下游产物（氟苯水杨酸）。从２００５ 年开始进行氟苯水杨酸的研制开发，取得了可喜的成绩，初步探索到其具 有可行性的最佳方案，并对工艺进行优化。 氟苯水杨酸的合成路线为： ／Ｆ 一 …． 此合成路线 ／广 —— 厂 ／／瓜 面瓦’ 的优点：工艺简 —， 。 便、反应条件温 率９０％，单程收率７６．１％。 ／＞ 一ｃｎ 。。 ＿＿＜一＞＿＿＜一 ｏ ｃＨ — 一和、合成路线所产 …．． ４、结果与讨论 ４．１ 以２、４一二氟联苯为原料，经酰化、氧化、水解和羧化制得氟苯水 杨酸，单程收率较高，合成路线短，原料来源广且价廉，非常合适在我国进 生的副产物较少， 可以保证较高的 Ｆ静 懿 国 鐾 案 墨 票 ２、主要仪器和试剂 主要仪器：Ａｇｉｌｅｎｔｌ２００高效液相色谱仪，Ａｇｉｌｅｎｔ６８２０气相色谱，红 外光谱仪等。 主要试剂：（除自产的均为化学纯），２、４一二氟联苯（自产）含量大于９９．３％，乙酰氯，无水三氯化铝，马来酸酐，双氧水等。 酸提供了良好的条件。 ４．２合成４一（２，、４，一二氟苯基）苯乙酮的酰化反应，使用乙酰氯， 即经济又避免使用易致毒化学品的乙酸酐，且副产品少、收率高 ４．３制４一（２，、４，一二氟苯基）苯酚乙酯的氧化反应，加入适当自制 催化剂能较大提高反应收率。 ３、实验部分 ３．１ ４－－（２／、４／一二氟苯基）苯乙酮的制备 往５００ｍｌ四口瓶中加入３８ｇ（Ｏ．２ｍｏ１）２、４一二氟联苯和２００ｍｌ二氯甲 烷，搅拌溶解后加入三氯化铝，冷却，控制温度在１Ｏ℃（±２℃）时滴加 １５．６ｇ（Ｏ．２ｍｏ１）乙酰氯与５０ｍｌ二氯甲烷的混合溶液。反应温度控制在 １０～１５℃，反应１～ｌ＿５ｈ。然后将反应液倒入３５０ｍｌ冰水中搅拌静置分层， 并用３０ｍｌ二氯甲烷萃取水层液。有机层合并，合并液先用５％的碳酸钠溶 液洗涤，再用水洗至中性。有机层经减压蒸馏回收二氯甲烷后经冷却、干燥 得淡黄色固体４５．８ｇｍｐ（７３￣７６℃）收率９８．７％。 ３．２ ４一（２，、４，一二氟苯基）苯酚乙酯的制备 向２５０ｍｌ四口瓶中加入４一（２，、４，一二氟苯基）苯乙酮２３．２ｇ ４．４氟苯水杨酸的制备通氮气能保护体系，避免体系氧化反应产物 颜色变深，本工艺采用常压反应，较高压反应设备更为简单、操作更方便、 更易工业化。 参考文献 ［１］ 张奎，许文松、氟苯水杨酸的合成进展。杭卅Ｉ化工，２００２，３２（４）：４～ ９，３０． ［２］孟繁浩，王立升，贾伟儒，非甾体抗炎药二氟尼柳的合成［Ｊ］，精细化 工，２００２，１９（５），２５２￣２５３． ［３］王书勤主编。非甾体抗炎药：二氟苯萨［Ｍ］。世界有机药物专利制各方 法大全（第一卷）（第一版），科学技术文献出版社，北京，１９９６，５０３￣５０６． ［４］Ｊ．Ｈｏｗａｒｄ Ｗ．Ｒ．Ｈｏｕｓｅｒ，Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ４一（２，４－ｄｉ一 （Ｏ．ｉｍｏ１）、适量马来酸酐、二氯甲烷和冰乙酸搅拌，控制水浴温度，回流直 到反应液澄清后滴加２０ｇ５０％的双氧水和少量复合催化剂（自制），加料完 毕后继续回流搅拌５ｈ。待反应完后，过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，合并滤 液。减压蒸馏回收二氯甲烷，得橘红色产物２２．３ｇ。将上述产物用异丙醇重 ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）一ｓａｌｉｃｙ１ｉｃ ａｃｉｄ［Ｐ］， ＵＳ：４２２５７３０，１９８０—０９—３０． ［５］ Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ［Ｊ］，ＪＡＭＡ，１９８２，２４８（１７）：２１３９—２１４８． ［６］ Ｊ．Ｈｏｗａｒｄ Ｒ．Ｗ．Ｈｏｕｓｅｒ，５一（２，４一ｄｉｆｌｕ０ｒｏｐｈｅｎｙ１）一ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ［Ｐ］，Ｇｅｒ Ｏｆｆｅｎ ２５３２５５９，１９７６—０２—０５．■ 一１一
