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PBC临床对症治疗及“亚临床”PBC的研究进展

来源：花图问答

重庆医学2021年11月第50卷第22期3927

·综述· d:/oi10.3969.issn.1671-8348.2021.22.033j

://///()网络首发 httskns.cnki.netkcmsdetail50.1097.R.20210924.0542.002.html2021-09-24p

“”PBC临床对症治疗及亚临床PBC的研究进展

()南通大学医学院,江苏南通2南通大学附属南通第三医院消化内科,江苏南通21.26001;2.26001

程苕莼1,李民2,李晗1,刘一村1综述,卞兆连2△审校

摘要]是一种以肝内小胆管非化脓性炎症为特征的器官特异性自身免疫性 [ 原发性胆汁性胆管炎(PBC)

疾病。早期干预治疗对P但由于疾病本身临床表现的非BC患者的预后及生活质量提升都有极为重要的作用,典型性及各种肝内、肝外常见并发疾病的干扰,如何对PBC患者进行早期诊断仍是目前临床上亟待解决的问以期为该疾病的早期鉴别与治疗提供依据。PBC患者诊断处理,

[关键词]临床表现;对症治疗原发性胆汁性胆管炎;

[中图法分类号] R320

题。该文结合最新研究进展,对经典P重点讨论了如何对“亚临床”BC的临床表现及对症处理进行归纳和总结,

[文献标识码] A

[()文章编号] 1671-8348202122-3927-04

Clinicalsmtomatictreatmentofprimariliarholanitisandypybycg

researchproressof\"subclinical\"PBCg

non-suurativeinflammationofthesmallbileductsintheliver.Earlinterventiontheraisofreatimor-ppypygp

,tancetothepronosisandqualitflifeinthePBCpatients.Howeverduetotheaticalclinicalmanifesta-gyoyp

] [Abstract Primariliarholanitis(PBC)isanoran-secificautoimmunediseasecharacterizedbybycggpy

2.DeartmentoastroenteroloAiliatedNantonhirdHositaloantonpfGgy,ffgTpfNgUniversitNantonJiansu226001,China)y,g,g12112△

CHENGShaochun,LIMin,LIHan,LIUYicun,BIANZhaolian(1.MedicalCollee,NantonniversitNantonJiansu226001,China;ggUy,g,g,tionsofthediseaseitselfandtheinterferenceofvariouscommonintraheaticandextraheaticcomlicationspppbinesthelatestresearchproresstosummarizetheclinicalmanifestationsandsmtomatictreatmentofclas-gyp

sicPBC,focusinnhowtodianoseandtreatthepatientswith\"subclinical\"PBC,hoinoprovideabasisgogpgt

howtomakeearlianosisofPBCpatientsisstillanurentclinicalroblemtobesolved.Thisreviewcom-ydggp

fortheearlidentificationandtreatmentofthedisease.y

[];;Keords primariliarholanitisclinicalmanifestationssmtomatictreatmentybycgypyw 随着我国临床医师对原发性胆汁性胆管炎(ri-p

,认识的增加,自身抗体mariliarholanitisPBC)ybycg

一些临床症状进行干预,改善患者生活质量和预

3-4]

。早期P后[无力和BC患者的临床表现并不典型,

和肝活检等技术的广泛开展,该病的检出率明显上升,已经成为我国非病毒性肝病的重要组成部分。熊,去氧胆酸(作为食品药ursodeoxcholicacidUDCA)y

品监督管理局批准的一线药物,近40年来在PBC的

瘙痒是最常见的初始症状,治疗目标包括缓解症状、减少或推迟并发症、延长患者寿命等。早期对PBC患者进行干预治疗可以改善患者预后及生活质量,因此,本文归纳总结了PBC的一些临床表现及对症处理,根据血清碱性磷酸酶(alkalinephoshatasep

升高和抗线粒体抗体(ALP)anti-mitochondrialanti-,阳性可对大多数PbodAMA)BC患者进行临床诊y

治疗中占据了绝对的主导地位。多项研究表明长期服用UD肠道菌CA可改善PBC患者肝脏生化指标、群及脑缺血缺氧,同时具有延缓组织学进展及提高无为有限,临床治疗更倾向于在原发病治疗的基础上对

]1-2

。其他关于P移植生存率的作用[BC的药物治疗较

方法,以期为PBC的鉴别和对症治疗提供依据。

断,但该诊断标准并没有囊括PBC表现的全部范围。

:主要从事自身免疫性肝病方面的研究。 △ 通信作者,E-mailbianzhaolian1998@163.com。

);。作者简介:,基金项目:国家自然科学基金项目(江苏省“青年医学人才”项目(程苕莼(在读硕士,81600449QNRC2016400)1997-)

]17-19

。有研究表明,统功能障碍[乏力通常与焦虑症、

PBC患者的AMA为阴性

AMA是诊断PBC灵敏度和特异度最高的血清抗体,

尤其以AMA但5%~1-M2亚型诊断价值最高,0%

[]5

积生化变化及肝活检符合P但AMABC的病理特征,为阴性的患者被定义为AMA阴性PBC患者。抗糖()蛋白2抗体及抗核蛋白体1抗体1021000(s100)gpp对AMA阴性PBC患者的诊断具有重要意义,2018年美国肝病研究协会指南推荐将g210抗体或s100pp抗体阳性作为AMA阴性PBC患者的诊断标准之6]

。研究人员发现,一[AMA阴性的女性患者更容易合并自身免疫疾病,在预后和生存方面,AMA阴性患者也比阳性患者差,因此,对AMA阴性的PBC患者

。在A进行早期诊断尤为重要[LP异常的PBC患者

。具有典型肝内胆汁淤

抑郁症和睡眠障碍同时发生,被患者视为最影响生活

20-22]

。与常规疲劳不同,质量的症状[PBC所引起的乏

力与运动无关,不能通过休息来缓解,并且其严重程

23-24]

。尽度与疾病的组织学阶段和自身抗体水平无关[

管P但研究BC患者乏力的具体机制尚未被完全阐明,人员认为,结构性脑异常,自主神经系统功能异常,心理因素及周围肌肉线粒体功能异常程度等可能在发

]25-28

。目前尚无针对P病机制中占很大比例[BC乏力

的特定治疗方法,临床评估应先从排除可能引起乏力的其他疾病(如贫血,甲状腺功能减退和抑郁)开始。如果乏力症状严重影响了患者的日常生活,可以尝试使用莫达非尼(一种批准用于发作性睡病的兴奋剂)亚临床”2 “PBC的临床特征

29-30]

。来帮助患者缓解虚弱症状[

中,的,无须进行AMA被认为是高度特异性(≥95%)

[]7

肝活检就可以可靠地诊断P但到目前为止,还BC,

没有大规模的前瞻性研究来评估在缺乏PBC临床指征的情况下AMA的具体意义。对于血清AMA阳性而A是否会进LP水平正常者是否存在胆管损伤、

展为P是否需要早期UD是否需要肝穿BC、CA治疗、

刺以明确诊断及如何确定肝穿刺时机等是目前的研究重点。

乏力症状的治疗1 PBC患者瘙痒、

并且有20%~70%的PBC患者存在瘙痒症状,瘙痒程度与某些实验室指标的异常程度,疾病的持续

8-9]

。瘙痒的病理生理机时间及组织学严重程度无关[

16%

项多中心、前瞻性队列研究发现,在AMA阳性但

ALP正常的人群中,5年内PBC的发生率仅为

[32]

。GULAMHUSEIN等的研究成果佐证了

上述发现:在P单纯AMA阳BC患者的一级亲属中,

[31]

并且肝活检符合P AMA阳性而ALP正常,BC肝组织诊断者被定义为“亚临床”PBC患者。法国一

性者随访8年后无一例发展为PBC。但与上述发现

[33]不同的是,MITCHISON等曾对29例AMA阳性

而A发现2LP正常者进行了肝脏活检,7例患者显示

[]34了PBC的组织学特征。METCALF等在1996年

制可能与胆汁酸和胆汁盐的积累,内源性阿片受体的尽管UD但是其对瘙痒CA是PBC治疗的核心药物,

12]

。胆汁酸结合树脂作为治症状的改善无明显帮助[

10-11]

。失衡,自身抗体水平,性腺皮质类固醇等有关[

同样对一组由29例无症状的AMA阳性患者组成的队列进行了研究,肝活检筛查发现24例患者的组织76%的患者出现PBC症状,83%的患者肝脏检查显示

胆汁淤积。然而,没有患者发展为门脉高压或肝硬化,也没有患者死于P研究人员指出这些患者的BC,

学病变与PBC相符。在平均17.8年的随访期间,

疗瘙痒的一线药物,具有丰富的临床经验佐证和良好的安全性,是目前唯一被批准用于治疗胆汁淤积性瘙

]13

。利福平作为二线治疗药物,痒的药物[在治疗慢性

疾病进展非常缓慢。一项来自瑞士的队列研究发现,80%AMA阳性且ALP水平正常的患者具有典型的

或与PBC相一致的肝脏组织学表现。同时该项研究

胆汁淤积继发性瘙痒方面卓有成效,特别是对不能耐受或对胆汁酸结合受体应答不佳的瘙痒症患者作用良好。纳曲酮是阿片类药物的拮抗剂,作为治疗胆汁淤积性瘙痒的三线药物,其在PBC中控制瘙痒的功

]14

。舍曲林和效已在2项随机对照试验中得到证实[

加巴喷丁属于选择性5羟色胺再摄取抑制剂,作为胆-汁淤积性瘙痒的经验治疗药物,通常在瘙痒患者对其

15]

。在一项小型安慰剂他药物无反应的情况下应用[

,水平高于正常值,提出了GtransferaseGGT)GT可

[35]

以作为“亚临床”PBC患者潜在的生物标志物。

[]36GERUSSI等进行的大型国际研究也报告了GGT水平在预测PBC肝移植或死亡中的可靠预后价值。

发现在2亚临床”2例接受UDCA治疗的“PBC患者中有14例在治疗前谷氨酰转肽酶(amma-lutaml-ggy

对照试验中,舍曲林已被证明可有效改善患者瘙痒症

]16

。目前,状,但其缓解瘙痒与其抗抑郁作用无关[需

这些结果的差异可能是由于各项研究所使用的技术和诊断阈值及筛查人群的类型、年龄和性别结构不同造成的,因此,对于单纯AMA阳性患者,是否需要行肝活检进一步明确诊断,目前尚缺乏足够的临床证据,仍然需要多中心、前瞻性的大样本研究进一步明确。

要更多的多中心安慰剂对照试验对加巴喷丁的安全性及有效性进行验证。

患者,其主要生物学特征包括白天嗜睡和自主神经系

乏力是另一种常见症状,会影响约80%的PBC

性而A亚临床”LP正常的试验组中发现了49例“PBC患者,并且其存在明显胆管反应及胆管细胞衰老的表现,但轻于典型P提示“亚临床”BC组,PBC患者确实

近期上海仁济医院的研究人员在60例AMA阳

存在一定程度的胆管损伤。AMA阳性可在患者出现临床症状、生化异常和组织学变化之前出现,及早行AMA检查可及时发现患者并有助于检测有PBC家

]37

。同时建议该类患者尤其AMA≥1∶族史的人群[

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320和ALP>0.475ULN者及时进行肝穿刺活检术,

]38

。进一步的随访发现所有接受UD以明确诊断[CA治疗的“亚临床”PBC患者均未出现症状或肝功能持续异常,证明了终身服用UDCA的临床指南可能也

同样适用于“亚临床”PBC患者。

而日本之前的一项全国范围研究比较了早期和延PBC患者治疗组(UDCA在诊断后1年内开始)期/不治疗组(UDCA在诊断后1年开始或未给予的总生存率、失代偿症状的发生率和非UDCA治疗)肝脏相关病死率,发现延迟/不接受UDCA治疗并不

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影响早期PBC患者终点事件的发生率。并且提出

早期PBC患者可能不需要UDCA的及时治疗干预,而是受益于“观察和等待”的治疗方法。尽管这里研究的早期对象是指那些无症状、ALP<1.67×正常上限、正常胆红素和肝脏组织学处于Ⅰ~Ⅱ期的患者,但是其与“亚临床”PBC患者肯定存在一定的交叉性。

仁济医院及日本研究结果之间的差异性值得进一步深究与挖掘。“亚临床”PBC患者的疾病进展非常缓慢,而仁济医院的研究随访时间不足且样本量较小,可能并没有追踪到研究对象出现生化学异常。而来自日本的大数据研究在样本的选择上存在一定问题,延迟/不进行UDCA治疗组的患者明显更年轻,且A另外一些UDLP水平更低,CA治疗中断的患者被错误地记录为从未接受过UD这些可能CA治疗,对研究结果产生了一定的影响。具体这种“亚临床”PBC患者是否需要在诊断初期即进行UDCA治疗仍然值得商榷,需要更加有效和持续时间和更长的临床试验进行辅助判断。

肝PBC作为典型的肝脏特异的自身免疫性疾病,内免疫失衡是其重要发病机制,目前尚不能被完全治愈。该病的发作具有隐匿性,早期难以被发现。掌握PBC患者的临床特点对疾病的诊断和预后具有重要的指导意义。参考文献

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