2018年国内外免疫学研究重要进展

doi:10.3969/j.issn.1000鄄484X.2019.01.001

·专家述评·

2018年国内外免疫学研究重要进展

刘摇娟摇曹雪涛摇(第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室,上海200433)

摇摇中图分类号摇R392摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2019)01鄄0001鄄09

[摘摇要]摇2018年,美国德克萨斯大学安德森癌症中心的詹姆斯·艾莉森(JamesP郾Allison)教授与日本京都大学的本庶佑(TasukuHonjo)教授因创建了新型癌症免疫治疗方法获得了诺贝尔生理学与医学奖。这一创新性研究成果充分体现了免疫学基础研究在重大免疫相关疾病发病机制研究及疾病防治中的基础性、支撑性作用。这一年,国内外免疫学研究在基础理论及临床应用各个方向蓬勃发展,对诸多免疫学根本性、关键性科学问题有了更为深入的认识,为免疫相关疾病发病机制研究和防治手段的革新带来了新的思路,特别是肿瘤治疗方面取得重大进展。特别值得一提的是,国内免疫学研究者做出了一系列受到领域同行认可的高水平、原创性科研成果,为免疫学研究的发展贡献了重要力量。本文中,我们回顾了2018年国内外免疫学研究领域的最新理论和应用成果,与各位同行共同探讨免疫学研究的前沿热点和重大挑战。

[关键词]摇天然免疫;适应性免疫;炎症;免疫调节;肿瘤免疫

Highlightsofadvancesinimmunologyresearchin2018

LIUJuan,CAOXue鄄Tao郾NationalKeyLaboratoryofMedicalImmunologyandInstituteofImmunology,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

[Abstract]摇In2018,ProfessorJamesP郾AllisonandProfessorTasukuHonjowontheNobelPrizeinPhysiologyorMedicinefortheirdiscoveryofcancertherapybyinhibitionofnegativeimmuneregulation郾Thisinnovativeresearchachievementreflectsafundamentalroleofbasicimmunologicalresearchinrevealingthepathogenesisofmajorimmune鄄relateddiseasesanddevelopingdiseasepreventionandtreatmentstrategies郾Thisyear,immunologyresearchhasdevelopedrapidlyinbothbasictheoryandtranslationalmedicineathomeandabroad,andhasgainedadeeperunderstandingofmanyfundamentalandkeyscientificissuesofimmunology郾Thesediscoverieshaveshednewlightonthepathogenesisandtreatmentofimmune鄄relateddiseases,especiallyinthefieldofcancertreatment郾Inaddition,Chineseimmunologistshavemadeaseriesoforiginalscientificresearchachievements郾Herewereviewedthelatestachievementsinimmunologyresearchin2018athomeandabroad,anddiscussedthefrontierdirectionsandmajorchallenges郾

[Keywords]摇Innateimmunity;Adaptiveimmunity;Inflammation;Immuneregulation;Tumorimmunology

摇摇刘摇娟,第二军医大学免疫学研究所,副教授。2007年本科毕业于北京大学医学部临床医学专业,同年师从第二军医大学免疫学研究所曹雪涛院士攻读免疫学专业研究生,分别于2010年、2012年获得免疫学硕士、博士学位。主要研究方向为天然免疫及自身免疫性疾病分子机制研究。

以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者在NatureImmunology、Immunity、PNAS、NatureCommunications、JournalofAutoimmunity、NatlSciRev和CellMolImmunol等杂志发表科研论文和综述9篇。获得国家自然科学基金优秀青年基金、中国科协“青年人才托举工程冶项目和上海市“晨光计划冶项目资助。获得2014年教育部高校十大科技进展、第四届中国免疫学青年学者奖、2013年全军优秀博士论文和2013年上海市优秀博士论文。

曹雪涛,教授,中国工程院院士。现任南开大学校长、中国医学科学院学术委员会及免疫治疗研究中心主任、第二军医大学医学免疫学国家重点实验室主任,任亚大地区免疫盟秘书长、中国生命科学学会联合体、中国生物医学工程学会理事长、中国免疫学会秘书长、学位评议委员会学科评

议组基础医学组召集人。任本刊名誉主编,《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、《中华医学杂志》主编、CellularandMolecularImmunology共同主编,任Cell等杂志编委。从事天然免疫与炎症基础研究、肿瘤免疫治疗应用研究。以通讯作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、CancerCell等发表SCI论文240余篇。论文被SCI他引1万余次。主编《医学免疫学》本科生、研究生统编教材,获得首届中国研究生教育特等奖(2014)、Nature终身导师成就奖(2015)、中国工程院光华奖(2013)、中国科学院陈嘉庚科学奖(2016)。

·2·中国免疫学杂志2019年第35卷

2018年,诺贝尔生理学或医学奖再次垂青免疫学家———授予美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授詹姆斯·艾莉森(JamesP郾Allison)与日本京都大学免疫学系教授本庶佑(TasukuHonjo),以表彰他们在发现两种负向免疫调节分子、创建了“负负得正冶的新型癌症免疫治疗方法中做出的卓越贡献。这一创新性研究成果充分体现了免疫学基础研究在重大免疫相关疾病发病机制研究及疾病防治中的基础性、支撑性作用。

示衣壳蛋白的受体NONO是一种独特的天然免疫识别机制[1]。

除去目前已知的PAMPs和PRRs,是否还存在新的PAMPs和PRRs激活天然免疫应答?近期研究发现,革兰氏阳性菌脂磷壁酸(Lipoteichoicacid,LTA)能够识别并活化NLRP6炎性复合体,继而通过ASC招募caspase鄄11和caspase鄄1,促进巨噬细胞caspase鄄1和IL鄄1茁/IL鄄18成熟[2]。北京生命科学研究所邵峰课题组新近发现,细菌中ADP鄄Hep进入宿入的本质性认识2018年,免疫学在基础理论研究中有了更加深,在免疫相关疾病发病机制研究、肿瘤治疗方面也取得重大进展。国内免疫学研究者近年来创新实力不断提升,涌现出一批受到国际同行认可的原创性、突破性科研成果,成为国际免疫学研究的重要力量。此文中,我们梳理总结了2018年国内外免疫学研究领域较为代表性的理论研究及转化应用新成果,与各位同行共同探讨免疫学研究的最新前沿和重大挑战,如有疏漏之处,敬请各位同行批评指正。

1摇天然免疫识别和应答

天然免疫系统为自我成分与非我成分的区分识别奠定了免疫应答与的基础。天然免疫系统在病原体或损伤信号的刺激下,激活一系列胞内通路,激活炎症性免疫应答及抗病毒天然免疫,启动天然免疫,继而活化和调节适应性免疫,达到清除感染、修复损伤的目的。天然免疫活化可诱导一系列反馈性机制,控制炎症强度,避免炎症损伤,介导免疫的阴阳平衡。近期,该领域研究取得诸多突破性进展,主要包括新型免疫识别受体的鉴定、新型天然免疫信号和干扰素效应机制的发现1郾1摇天然免疫识别摇病原体入侵宿主后。

,其表达的病原molecular微生物相关分子模式(树突(Pattern状细patterns,PAMPs)胞、巨噬细胞等能够被天然免疫细胞如Pathogen鄄associated表达的模免疫。免疫系统可通过识别病毒来源recognitionreceptors,PRRs)识别式DNA,识激活天然别受体或RNA诱导玉型IFN产生并激活抗病毒免疫应答。HIV病毒DNA被胞内DNA识别受体cGAS识别后能够激活抗病毒天然免疫,然而HIV感染时其DNA浓度不足以活化天然免疫cGAS是如何被天然免疫系统识别的呢介导的天然免疫活化,需要。HIV那么的衣壳蛋白来增强?HIV近期研究表明的衣壳蛋白,树突状细胞和巨噬细胞中的NONO能够识别HIV鄄2衣壳蛋白,并和cGAS相互作用促进核内c鄄GAS识别DNA,进而活化天然免疫抗病毒效应。该研究提

主细胞后能作为PAMP结合宿主PRR成分ALPK1激酶,并刺激其C鄄端激酶结构域磷酸化活化TIFA,介导芋型分泌系统依赖的NF鄄资B的活化和细胞因

子的产生[3]及其在抗感染天然免疫中的信号通路。该研究描绘了新型PAMPs,相关成果发和PRRs表于Nature杂志。中科院生物物理所范祖森课题组发adaptor现,内质网膜适配器(Endoplasmicreticulum磷酸(c鄄di鄄AMP)。protein,ERAdP)c鄄di鄄AMP能够识别胞内环状腺苷酸单能结合ERAdP的C末端导致ERAdP二聚化,促进TAK1激酶活化、NF鄄资B的激活ERAdP,诱导炎性细胞因子的产生。该研究揭示了答的作用作为天然免疫受体对于激活抗细菌免疫应,相关成果发表于NatImmunol杂志[4]号如病原体入侵NLRP3炎症小体能够识别高度多样性的激动信。

、损伤信号等,触发炎症反应,其异常可导致多种炎症性疾病。然而尚无证据表明NLRP3能够直接识别其激活物,因而NLRP3如何识别这些结构、性质各异的激活分子尚不清楚。近期,美国德克萨斯大学西南医学中心华人免疫学家陈志坚教授揭示了这一问题的答案。他们发现,NLRP3炎症小体的多种激动剂均能引起细胞内的高尔基体反面网络结构(Trans鄄Golginetwork,TGN)解体成为分散的特殊结构(dTGN)。dTGN膜上富集的负电磷脂PtdIns4P能够诱导NLRP3的转运和聚集从而激活炎症小体,活化下游的炎症信号[5]结构dTGN在炎性小体活化激活中的重要作用。该研究首次揭示了亚细胞,为炎性反应的激活提供了新的机制解说1郾2摇天然免疫信号摇病毒感染被天然免疫系。

统识别后,诱导天然免疫细胞分泌大量干扰素,引发抗病毒天然免疫。机体在及时识别病毒来源DNA激活干扰素抗病毒天然免疫的同时DNA止自身在胞浆的异常聚集DNA过度聚集的机制。近期研究揭示了机体防,需要避免宿主。他们发现,脱氧核苷三磷酸酶SAMHD1能够通过促进MER11的核酸外切酶活性来降解复制叉中的新生ATR鄄CHK1DNA复制。检验点DNA,从而激活当SAMHD1,使陷入停滞的复制叉重新开始缺失时,细胞中DNA单链

刘摇娟等摇2018年国内外免疫学研究重要进展摇第1期·3·

片段从复制叉中释放,激活胞浆cGAS鄄STING通路并引发玉型干扰素释放和慢性炎症反应[6,7]。该研

究揭示了SAMHD1通过停滞复制叉的ssDNA释放进而抑制cGAS介导的炎症的新型机制。此外,某些情况下,胞浆DNA受体cGAS会进入核内,但其机制和功能尚不清楚。同济大学医学院戈宝学课题组发现DNA损伤能够诱导cGAS入核,核内cGAS继而被招募至DNA受损的位点,通过干扰PAPR1/Timeless复合体形成,抑制DNA双链断裂损伤修复,进而增加了基因组的不稳定性并最终促进胞关键免疫受体胞内转运的具体机制,相关成果发表于Cell杂志。

干扰素诱导基因能够通过多种机制抑制病毒感染。Viperin,S鄄腺苷甲硫氨酸(S鄄adenosyl鄄L鄄methionine,SAM)酶超家族成员,能够在IFN诱导下广泛性地抑制RNA和DNA病毒复制。以往认为Viperin的这种抗病毒活性依赖于其与宿主和病毒蛋白之间的相互作用,而近期研究揭示了其具体机制。研究表明,Viperin通过SAM酶活性依赖的方式催化三磷酸胞苷(CTP)转化为3忆鄄脱氧鄄3忆,4忆鄄二肿瘤生长[8]机体在激活有效抗病毒免疫应答后,该研究成果发表于Nature杂志,需要及时。

终止免疫应答,介导炎症消退,维持免疫稳态。中国医学科学院曹雪涛课题组发现了一条新的长链非编码RNAlnc鄄Lsm3b能够抑制病毒RNA天然免疫受体RIG鄄玉的活性,在免疫应答晚期发挥负反馈调节作用。该研究发现,lnc鄄Lsm3b能够与RIG鄄玉选择性结合,在感染晚期通过分子诱饵竞争使得RIG鄄玉分子在病毒刺激时处于自身抑制的结构CARDs玉结构域与,干扰了毒诱导蛋白的非活化状态MAVS[9],该研究揭示了一种由病毒诱导。分子的相互作用由于lnc鄄Lsm3b,保持RIG鄄lncRNA由多种病介导的负反馈方式。该研究成果发表于Cell杂志。此外,海军军医大学曹雪涛课题组还发现DNA甲基化氧化酶UTRTet2能够结合Socs3的mRNA活化,抑制其降解从而促进髓系祖细胞向髓系终末细胞分化,促进JAK鄄STAT信号通路的持续的3忆鄄,有效清除病原体。结合前期研究关于Tet2能够在炎症消退期抑制特异性炎性细胞因子表达的发现,说明Tet2在病原体感染时,一方面能够促进髓系细胞的动员和分化,放大抗病原体效应,又能够抑制炎性细胞因子的产生,避免天然免疫导致的组织损伤。该研究从全新的角度解释了表观遗传学机制在天然免疫和炎症中的平衡机制[10]1郾3摇干扰素效应机制摇干扰素通过干扰素受体作。

(Interferon用于不同的宿主细胞,诱导干扰素诱导基因

样的生理学或免疫学效应stimulatedgene,ISG)。以往研究聚焦于干扰素的表达,下游发挥多激发的胞内信号通路的,对于干扰素受体的机制和生物学意义知之甚少。中国医学科学院曹雪涛课题组近期报道,磷酸化介导的IFN鄄酌R2膜转位对巨噬细胞发挥天然免疫功能起关键作用。研究发现BTK,基体向胞膜的转运活化血管内皮细胞可以通过,进而促进胞浆E鄄Selectin激活诱导。该研究揭示了炎性环境中巨噬细

,该过程对巨噬细胞抵抗细菌感IFN鄄酌R2磷酸化和从高尔染是必须的[11]氢RNA鄄CTP(ddhCTP)。制ViperinZika依赖性ddhCTP是黄病毒属多个成员的病毒RNA的体聚合酶的链终止子内复制的能力。该,研具有直接抑究性催化具有直接抑制病毒复制能力的核糖核酸小分发挥广谱抗病毒作用的新机制,即通过酶活揭示了子ddhCTP[12]来源DNA而避开宿主。而ddhCTPDNA、ISG如何选择性作用于病毒抵抗其他病原体的更多特殊机制、病原体和宿主相互作用的更多奥秘还有待深入研究。

2摇T淋巴细胞分化与功能

细胞TT,在细胞免疫和体液免疫中都发挥重要作用细胞作为适应性免疫应答的主要效应和化成为不同的细胞在抗原提呈细胞。T细胞亚群、细胞因子等因素刺激下分,展现出多样化的功能特点和作用方式2郾1摇TCR信号活化,决定了免疫应答的最终效应摇T细胞通过表面T细胞抗原。

受体MHC鄄(T号。TCR抗原肽复合体cellreceptor,TCR)识别与活化的分子基础是(pMHC)特异性识别后,启动胞内活化信APC表达的T细胞免疫的关键问题。以往研究采用超分辨率显微镜的方法发现T细胞在活化前会出现TCR的成簇聚集,被认为是T细胞的预激活状态。而最新的研究对该理论提出了挑战,提出了新的观点。研究者使用互补的超分辨率方法和统计图像分析发现CD4+泛随机分布T细胞中。,TCR该模型可能更适用于解释并不是成簇聚集的,在非激活的,相反T细胞如,是广何在庞大的TCR库中快速、准确地识别抗原[13]胸腺细胞通过其TCR对相应pMHC配体的识别。

介导阳性选择和阴性选择,形成T细胞的自身MHC性和自身抗原的耐受性TCR阴性选择或阳性选择与pMHC的结合阈值来判断特定配体是否启动。然而,T细胞如何通过?最新的研究提出了新的机制:在机械力的作用下,CD8分子及其激酶Lck能够区分诱导pMHC阳配性体选。择仅的在pMHC阴性选配择体时和,诱识导别阴配性体选会择诱的导

·4·中国免疫学杂志2019年第35卷

TCR鄄pMHC鄄CD8三分子“捕获键(Catchbonds)冶,而阳性选择的配体则会诱导胸腺细胞形成更为短寿命的、TCR鄄pMHC或pMHC鄄CD8双分子“滑移键(Clipbonds)冶[14]。这些研究也提示我们,更加深入的显微技术和交叉学科手段对突破我们对于免疫细胞微观结构的认识局限,真正还原如TCR等关键性细胞成分的结构和功能信息具有重要意义。

2郾2摇辅助性T细胞摇初始CD4+T细胞在抗原信号、共刺激信号及细胞因子作用下增殖活化,形成辅助性T细胞(helperTlymphocyte,Thcell),T、B淋巴免疫稳态中的具体作用和机制有重要意义。如Treg细胞可以根据其分泌的细胞因子性质分为促炎性和抑炎性的亚亚群。分泌IFN鄄酌的促炎性Treg细胞与自身免疫性疾病和肿瘤发生发展相关,而分泌IL鄄10的抑炎性Treg细胞则能减轻慢性炎症的进展。而Treg细胞如何平衡IFN鄄酌和IL鄄10的分泌,其中的机制尚不清楚。最新研究表明,在多发性硬化性患者及高盐饮食患者中存在Treg细胞的IFN鄄酌和IL鄄10分泌平衡紊乱。高盐饮食能够活化转录因子茁鄄catenin,与PTGER2协同作用引发Treg细胞IFN鄄细胞应答。不同的T细胞亚群之间存在灵活的功能,共同影响免疫应答的平衡及效应。该过程的信号活化受到多种外源性因素及内源性机制调节。近期的研究围绕这一问题取得诸多进展,如:淤发现核孔复合体(Nuclearporecomplexes,NPCs)通过调节核周边TCRCav2答[15]信号活化(Encoding,Caveolin鄄2)和Jun表达,促进能够分泌;于发现脂肪组织的一群组织定居的促进T细胞活化和适应性免疫应IL鄄17,这群酌啄17T细胞能够控制Treg酌啄T细胞细胞稳态和适应性产热作用[16]血脂异常能够通过IL鄄27促进;盂CXCR3+发现动脉粥样硬化性滤泡辅助性T细胞(Tfollicularhelpercells,Tfhcell)分化,诱导自身免疫性疾病的病理改变[17]据IL鄄10的分泌分为两个亚亚群;榆发现人———Th17IL鄄10细胞可根+胞依赖c鄄MAP高表达免疫负调分子和组织定居分Th17细子,而IL鄄10-子[18,19]Th17细胞高表达促炎分子和归巢分

答的细胞与分子机制。这些研究从不同角度解释了适应性免疫应。

值得一提的是,最新的一项研究给我们认识Th细胞形成与功能机制带来的新的研究思路。他们发现用ISCs)MHC域,而作为非经典+Lgr5+CD4+APC肠道干细胞能与肠道(IntestinalCD4+Th细胞相互作

stemcells,肠道干细胞影响其更新和分化Th细胞分泌的细胞因子能反过来作用于,提示T细胞和组织干细胞之间存在复杂的相互作用[20],共同调节组织稳态和免疫应答疫应答的特定阶段或部位的特异性作用及其机。更多关于不同辅助性T细胞亚群在免制还有待挖掘,特别是这些细胞在不同生理或病理状态下的动态机制还有待进一步研究2郾cell,Treg3摇调节性。

免疫耐受与稳态维持具有重要作用cell)T是具有免疫抑制功能的功能亚群细胞摇调节性T细胞(regulatoryT。Treg细胞的,对分化与功能机制是近年来免疫学研究的重要领域。以往研究表明,Treg细胞并不是单一的细胞群体,而是可以根据不同的转录因子或表面分子进行细分。Treg亚亚群的研究对透彻了解Treg细胞在

酌能够感知饮食变化和IL鄄10分泌紊乱,。通过因而PTGER2鄄茁[21]Treg细胞亚群平衡影鄄catenin通路响自身免疫性疾病的进展示,一群表达CD161的新型人。Treg此外细胞在组织损,近期研究显伤,修复中发挥作用。CD161+固有层中,在克罗恩氏病中更为明显Treg细胞富集于肠道。全反式维甲酸能CD161够+诱号活化下诱导上皮细胞损伤修复相关细胞因子的表Treg导具有显著的免疫抑制效果Treg细胞的CD161基因,并在表达TCR上调信。达,抑制炎症、加速组织损伤,修复,有利于炎症的控制。因而,CD161+群,在肠道上皮稳Treg态与是一群新型的炎症平衡中发Treg挥调细胞亚控作用[22]间是否存在交叉。而这群细胞与其他,其分化发育受到哪些关键转T效应细胞、Treg细胞之录因子或表观因子的还有待进一步研究2郾4摇记忆性T细胞摇免疫记忆是适应性免疫的重。

要特征,表现为免疫系统对曾经接触过的抗原能启动更为迅速和高效的免疫应答。记忆性T细胞是机体保护性免疫应答的重要组成部分。在缺乏抗原或MHC分子刺激的情况下,记忆性T细胞可长期存活,并进行动态的自我补充和更新。记忆性T细胞的免疫记忆功能如何得以建立和维持是研究的一大热点。近期研究表明,嘌呤受体P2RX7是控制长期存活的及组织定居记忆性CD8+持和功能的关键因素。其机制为P2RX7T细胞的维在长期存活的记忆性CD8+代谢功能,该作用部分是通过活化T细胞中控制了线粒体的稳态和AMP活化的蛋白激酶所介导。+药物抑制或体内阻断P2RX7能够损伤记忆性CD8受体P2RX7对长期存活记忆性T细胞的功能。该研究揭示了嘌呤CD8+与功能的关键作用[23]期储存细胞因子mRNA,。此外T细胞的稳定在应对二次感染时能够快,记忆性T细胞能够长速分mRNA泌细胞因子。而静息状态下,这些预揭示其中的机制能够保持稳定,。不被翻译研究发现。,近期的一项研究存的记忆性T细胞的蛋白质产生过程由其3忆UTR区所控制。当敲除

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IFN鄄酌基因的3忆UTR区的AU富集区后,该细胞因子的mRNA水平不变而蛋白水平则呈现慢性长期表达。其机制为,AU富集区能够依赖结合蛋白ZFP36L2阻断细胞因子编码mRNA在核糖体的募集。因而,AU富集区在静息的记忆性T细胞中阻断mRNA的翻译,维持机体的免疫稳态[24]。

T细胞免疫记忆的另一个关键问题是,组织定居CD8+记忆性T细胞在再次遭遇抗原、执行免疫效应后的命运如何,是继续驻留还是进入循环?近期的一项研究表明,皮肤组织定居CD8+记忆性T细胞患者中显著增加,该SNP导致人类膜联免疫球蛋白IgG1第396位甘氨酸突变为精氨酸(IgG1鄄G396R)。携带该SNP的SLE患者产生更多更广泛的IgG1型的自身抗体,发生炎症反应的风险增加,疾病活动指数也更高。该研究表明SNP为新的SLE易感基因位点,为研究SLE等自身免疫疾病的致病机制和免疫防治提供新的潜在靶点[30]。该研究成果发表于Science杂志上。

此外,在生发中心形成和抗体生成过程中,B细胞与Th细胞的相互作用是否还受到淋巴结微环境接受抗原刺激后,发生增殖活化,但不会迁出表皮组织CD8。+继而,在皮肤组织中,预先存在的组织定居记忆性T细胞以及循环中前体细胞会补充形成新的次级组织定居CD8+记忆性T细胞,而这些新形成的组织定居记忆性T细胞并不会取代预先存在的组织定居CD8+存在的组织定居CD8T记忆性细胞群体+。因而,预先染会继续存在,使得记忆性T记忆性细胞群体在二次感T细胞的抗原特异性得以扩充。该研究从群体水平揭示了组织定居CD8+记忆性T细胞的更新与稳定机制[25]是否适用于CD4+记忆性T细胞,或其他组织器官的。然而该机制组织定居记忆性T细胞,还有待于进一步研究。

3摇B细胞应答与抗体产生

复杂的相互作用B细胞识别抗原后,进入淋巴小结形成生发中心,与辅助性T细胞之间发生,并在生发中心内发生体细胞高频突变、抗体亲和力成熟及类别转化B,生的抗原特异性抗体所介导细胞。特异性体液免疫应答主要由分化成为分泌抗体的浆细胞或记忆性。近期研究从不同层面B细胞及其产深入揭示了B细胞免疫应答的通路。

Toll抑制样受体代表性研究成果包括B9(TLR9)信号能够促进抗体产生:淤发现CpG刺激下的,但是[26]细胞的抗原摄取亲和力成熟的关键分子;于发现RNA、,结合蛋白提呈能力和抗体亲和力成熟过程能促进c鄄MYCPTBP1依赖的基因是B细胞表达,促进B细胞阳性选择[27]择性表达在记忆性B细胞上,促进再次免疫应答的;盂发现IL鄄9受体选抗体生成[28]酌啄TCR+;榆发现上皮组织IELs),发生[29]诱导上皮间淋巴细胞B细胞生成肿瘤特异性(IntraepithelialDNA损伤能够激活

IgE,lymphocytes,抑制肿瘤报道了自身免疫疾病相关的。在该领域,清华大学免疫所刘万里课题组B淋巴细胞活化和分化新机制IgG1。他们发现,统性红斑狼疮重链基因(IGHG1Systemic上的lupusSNP(人类膜联免疫球蛋白erythema鄄tosus,SLE)

rs1175186)在系其他成分的,其对于清除感染、组织稳态、损伤修复等多种免疫过程,以及自身免疫性疾病、肿瘤等免疫相关疾病发生发展存在的复杂影响还有待进一步发掘。

4摇代谢与免疫调节

越来越多的研究提示,免疫细胞的生命活动伴随着代谢通路的复杂变化,而代谢分子在免疫细胞分化发育、功能活化、迁移运动等方面也发挥着重要的作用。近期研究发现代谢分子在不同免疫细胞、不同的生理病理状态下的多样化的作用,对深入了解免疫细胞如何感知内外环境的变化做出精准应答的机制具有重要意义。

cell,DC)代表性成果包括中,发现与CD8琢:淤-在树突状细胞(Dendritic出更强的有氧代谢,且依赖于DCMst1相比+/,CD8琢+2信号维持能量DC表现需求和线粒体稳定T细胞活化和抗肿瘤免疫应答,以促进CD8琢[31]DC介导的CD8+

中,发现衣康酸(Itaconate)通过KEAP1;于在巨噬细胞烷基化激活抗炎性转录因子Nrf2,诱导一系列抗氧化和抗炎基因的表达,抑制炎症反应的发生。衣康酸衍生物预处理可显著减轻LPS注射引起的体内炎症,提示其在炎症性疾病中的潜在治疗能力[32]Semaphorin活受体(Peroxisome6D(Sema6D)鄄;发现mTOR鄄proliferator过氧化物酶体增殖物激receptor酌,PPAR酌)通路是巨噬细胞由促炎状态向抑炎状态极化的关键环节[33]NK的脂质堆积cell)中;盂,发现肥胖诱导在自然杀伤细胞(Naturalkillercell,mTOR,引发NK细胞代谢与趋化紊乱NK细胞中的PPAR介导位迁移介导的糖酵解,最终抑制NK,抑制,抑制细胞的细胞杀伤活性和抗肿NK细胞向肿瘤接触部瘤能力[34]网应激通路;榆IRE1琢鄄XBP1在肿瘤浸润活化CD4+,T造成细胞中CD4,+发现内质粒体呼吸功能抑制,从而抑制T细胞抗T肿细胞线瘤应答[35]源的第一信号后;虞在B细胞中,能迅速发生线粒体功能和糖酵解

,发现在BCR信号接收抗原来·6·中国免疫学杂志2019年第35卷

的抑制,从而引起B细胞凋亡,而第一信号刺激后的9h内给予TLR或CD40来源的共刺激信号时,B细胞上调GLUT1表达且线粒体氧化磷酸化得以回复,从而挽救B细胞存活和活化[36]。

除了作为内源性因素影响细胞的活化或功能,代谢分子还能影响免疫细胞及非免疫细胞间的信号传递,最终影响免疫稳态。研究发现,清除肠道共生菌后能够胆汁酸代谢,上调肝窦内皮细胞表达CXCL16,从而促进肝脏CXCR16+NKT细胞聚集,介导对肝脏原发性肿瘤的抑制[37,38]。这提示了代谢平衡在肠道共生菌与免疫系统之间的作发提供更有效的癌症免疫正常化疗法,从而实现为最佳的肿瘤免疫治疗提供重要借鉴。近期的研究进一步揭示了机体抗肿瘤免疫的新机制、肿瘤免疫逃逸新机制、免疫检查点治疗疗效预判新指标、CAR鄄T细胞治疗新策略和肿瘤免疫治疗新靶标。

5郾1摇机体抗肿瘤免疫新机制摇肿瘤微环境的多种基质细胞和免疫细胞之间存在复杂的相互影响和,最终影响肿瘤的发生发展以及肿瘤治疗的效果。肿瘤微环境中的传统DC(conventionalDC,cDC)能够提呈肿瘤抗原,T细胞的抗肿瘤功能,其中1型cDC(cDC1)能够将抗原携带至引流淋巴结,通过交叉

+用,为肝脏肿瘤的干预提供了新的思路。

胞内代谢途径的靶向干预为免疫细胞功能、佐剂研发提供了新的思路。甲羟戊酸通路是被广泛研究的代谢通路,靶向该通路的他汀类及双膦酸类药物被广泛应用于降胆固醇及抗骨质疏松。清华大学药学院张永辉课题组近期在Cell杂志发表论文,揭示了靶向甲戊二羟酸途径在小鼠中良好的

佐剂效果[39]通过影响抗原递呈细胞中小。他们发现,靶向甲戊二羟酸途径药物G蛋白的翻译后异戊烯化修饰,从而提高抗原提呈细胞的抗原递呈能力,进而产生佐剂效应。甲羟戊酸通路的抑制剂能够增强机体Th1细胞和细胞毒性T细胞的免疫应答,在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果PD鄄1,且和抗羟戊酸通路的新型免疫调节作用抗体具有很好的协同作用。,该研究揭示了甲对疫苗佐剂的研发以及癌症免疫疗法提供了新的思路。

5摇肿瘤免疫

免疫学基础研究对于人们深入了解肿瘤发生发展机制并研发新型有效的肿瘤治疗手段起到了重要的支撑作用。2018年诺贝尔生理学与医学奖授予了发现癌症免疫治疗方法抗CTLA鄄4和PD鄄1阻断性抗Honjo体的科学家JamesP郾Allison教授与Tasuku断性抗体教授,通过。两位科学家创造性地制备了这两种阻“负负得正冶的原理,使原本处于抑制状态的T细胞杀伤性功能得以恢复和强化,从而达到了高效广谱的肿瘤治疗目的。此外,耶鲁大学华人免疫学家陈列平教授在PD鄄L1的发现并应用于肿瘤免疫治疗领域做出了杰出贡献,非常遗憾他未获得今年的诺奖。近期,陈列平教授在Cell杂志发表综述论文,提出了肿瘤免疫治疗从“免疫增强化冶到“免疫正常化冶转换的新观点:传统的免疫增强疗法用以激活全身性免疫应答,新的免疫正常化疗法则根据肿瘤诱导的免疫逃逸机制靶向肿瘤微环境,更有效且毒性更低[40]。这一新观点将为设计研

提呈活化CD8局部cDC1的来源及其功能尚不清楚T细胞,激活抗肿瘤免疫。。近期研究表然而,肿瘤明,肿瘤局部NK细胞能够通过表达趋化因子CCL5和XCL1招募cDC1进入肿瘤微环境,介导抗肿瘤免疫应答,而这一过程于肿瘤患者预后密切相关[41]该研究解释了树突状细胞抗肿瘤免疫的新型机制,提。示增加cDC1可能成为潜在的肿瘤治疗手段。免疫检查点治疗靶点PD鄄1作为机体抗肿瘤免疫应答的“刹车分子冶,是否受到细胞内源性机制的以促进机体抗肿瘤免疫应答。中科院生化与细胞所许琛琦课题组在1Nature杂志发表论文,报道了PD鄄要作用的内源性降解机制及其在抗肿瘤免疫应答中的重。他们发现,T细胞中E3连接酶FBXO38能够介导PD鄄1的溶酶体降解过程从而维持PD鄄1的低水平,保证T细胞功能发挥。然而,肿瘤浸润T细胞中,FBXO38低表达,导致PD鄄1上调,进而抑制其抗肿瘤免疫活性[42]质翻译后修饰机制。该项研究阐明了,有助于深入理解抗肿瘤免疫PD鄄1的新型蛋白机制并设计新的肿瘤免疫治疗方法5郾2摇肿瘤免疫逃逸新机制摇肿瘤间质微环境对肿。

瘤发生发展、转移以及产生耐药性等有多方面的调节作(Cancer用。肿瘤间质微环成,而特定的associated境由癌相关成纤维细胞CAF亚群如何促进肿瘤细胞生长尚不fibroblast,CAF)和细胞外基质组明确。中山大学宋尔卫课题组发现在乳腺癌和胰腺癌中发现了一群CD10+亚群能够促进肿瘤生长和对化疗的抵抗GPR77+CAF亚群,促进肿瘤,该CAF逃逸。而靶向抑制CD10+瘤对化疗药的敏感性[43]类分子标志物,揭示了它们促进肿瘤干细胞增殖和。GPR77+该研究确认了CAF能够恢复肿CAF的两抗药的作用机制,相关成果发表于Cell杂志。

除了肿瘤微环境的细胞间相互作用,肿瘤与远端器官的相互是肿瘤作为一种系统性疾病的重要特征。然而,肿瘤如何触发远端脏器的细胞分化实现肿瘤逃逸、引发全身性病理尚不清楚。海军军

刘摇娟等摇2018年国内外免疫学研究重要进展摇第1期·7·

医大学曹雪涛院士课题组报道,在晚期癌症肿大的脾脏中发现了一种称之为Ter细胞的新型红细胞样亚群,此细胞呈现Ter鄄119+CD45-CD71+表型,通过分泌神经营养因子Artemin进入循环促进癌症恶性进展。体内阻断Ter细胞来源的Artemin能够抑制肝细胞癌的生长、延长生存期。通过多个临床中心的肝癌患者队列研究发现,肝癌患者血清Artemin

水平越高,预后越差[44]。该工作发现了癌症原发灶能够利用远端脾脏产生新型细胞亚群而导致患者病情恶化的新方式,为癌症预后判断和干预治疗提出胞免疫疗法的关键问题。

在近期的一项针对接受19鄄28zCART治疗的复发性B细胞ALL成人患者的长期随访研究中发现治疗前肿瘤负荷低的患者与肿瘤负荷较高的患者相比,在接受19鄄28zCART输注后,前者的细胞因子释放综合征和神经毒性事件发生率显著降低,缓解期和生存期明显延长[48]。抗原丢失是B细胞ALL对CD19靶向免疫治疗抵抗的常见原因。CD22在大多数B细胞ALL病例中也表达,通常在CD19丢失后保留。最新研究证实了CD22鄄CAR在B细胞ALL了新的潜在靶点,相关成果发表于Cell杂志。此外,中山大学生命科学院郑利民课题组发现肿瘤可通过重新启动脾脏髓外造血,促进产生具有更强免疫抑制功能的髓系细胞,加速肿瘤进展;并鉴定出其中的关键造血干/前体细胞亚群与机制,相关成果发表于JournalofClinicalInvestigation杂志[45]这些发现对于深入理解肿瘤脾脏微环境,进而。

反馈调节肿瘤发生发展的作用机制,为选择性干预脾脏功能或造血来调节宿主抗肿瘤免疫功能的新型治疗策略提供了理论基础5郾3摇免疫检查点治疗疗效预判新指标。

摇近年来,针对(ImmuneCTLA鄄4或PD鄄1、PD鄄L1的免疫检查点得了显著疗效checkpoint。然而blockade,ICB),不同的患者或不同的肿瘤类在肿瘤治疗中取阻断型对于ICB治疗反应性各异,其有效程度受到特殊的肿瘤表型、体细胞基因特征及肠道微生物组成等的复杂影响。然而,尚不清楚肿瘤患者的种系遗传基因如何影响个体对ICB治疗的反应。近期的一项研究探究了1535名接受ICB治疗的癌症患者,并发现HLA鄄玉基因座(A、B、C)的最大杂合度的患者与至少一个HLA基因座为纯合的患者相比,对这种治疗能够更好地作出反应HLA鄄B44。并且,携带HLA好的反应B62,supertype生存率更高的患者能够对,而携带HLAICB基因型治疗做出更基因型则预后更差supertype[46,47]或HLA鄄玉体细胞杂合性丢失的患者HLA鄄因如何能够在对。ICB该研究揭示了患者自身免疫治疗药物作出的反应中发HLA基挥作用,对于深入预判ICB治疗效果、针对性开发研

究新型肿瘤免疫治疗方法具有重要意义5郾(Chimeric4摇CAR鄄T细胞治疗新策略。

疗法在血液系统恶性肿瘤antigenreceptor,CAR),尤其是修饰的摇嵌合B细胞急性淋巴T抗细胞免疫原受体细胞白血病B体内细胞淋巴瘤中展现出良好的治疗效果(Acutelymphoblasticleukemia,ALL)。和CAR,CAR以及增强T细CAR胞的T功细胞治疗安全性是能稳定性、寻找新如何增强CAR型有T效细

中的治疗效果,包括对抗CD19免疫治疗抵抗的白血病,显示出在生物活性剂量与CD19鄄CAR相当的治疗B细胞ALL的能力[49](Cytokine鄄releaseCART细胞治疗带来的细胞因子释放综合征。

碍了该方法的广泛适用syndrome,CRS)。近期研究证实和神经毒性严重阻,人单核细胞是CRS中IL鄄1和IL鄄6的主要来源。通过单核细胞耗竭或用妥西单抗阻断IL鄄6受体可减轻CRS,但不能减轻神经毒性(Anakinra);而无白血病的存活可消除[50,51]CRSIL鄄1受体拮抗剂阿那白滞素经毒性提供了潜在的治疗策略。和神经毒性这些发现为解决,从而大大延长

T,并为更安全的CRS和神5郾细胞治疗开辟了新的途径CAR5摇肿瘤免疫治疗新靶标摇。

虽然免疫检查点阻断疗法在多种肿瘤临床治疗中取得显著疗效,然而,仍有部分癌症患者对于ICB免疫治疗不敏感,其治疗的效率和治疗肿瘤的种类有待于进一步提高和扩大ICB。现,转移性尿路上皮癌患者对治疗效果的手段和策略尤为重要因而寻找ICB治疗敏感性的影响因素、提高PD鄄L1抗体的敏感性。近期研究发低的患者出现成纤维细胞中的TGF鄄茁信号升高以及TGF鄄茁CD8+基质细胞的阻断与抗T远离癌症实质而聚集于癌旁的现象TGF鄄茁,PD鄄L1促进肿瘤中心的抗体协同治疗时,能够降低。当[52]在结直肠癌中发现了类似结果,发现肿瘤微环境中。T另外一项研究细胞浸润,触发抗肿瘤免疫应答和肿瘤抵抗升高的TGF鄄茁[53]能够在靶点,提示T细胞浸润从而抑制抗肿瘤免疫应答TIGIT的免疫治疗单抗可逆转。此外,中国科技大学田志刚课题组发现了TGF鄄茁可能成为肿瘤治疗的潜

。他们研究发现NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤,肿瘤相关的NK细胞能上调抑制性受体TIGIT表达,导致NK细胞耗竭,抑制抗肿瘤免疫应答。而针对TIGIT的单克隆抗体能够恢复NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性,抑制肿瘤生长。该研究对于寻找新型免疫检查点、开发新型肿瘤免疫治疗手段有重要意义,研究成果发表于

·8·中国免疫学杂志2019年第35卷

NatureImmunology杂志[]。

表观遗传修饰通过染色质状态和基因表达参与了多种生理病理学过程。癌症基因组测序数据显示癌组织中染色质表观因子存在突变或功能异常。关于表观因子在宿主免疫系统中的功能已有较多研究,然而对于表观因子与肿瘤发生发展的关联仍不清楚。近期研究发现,肿瘤细胞组蛋白去甲基化酶LSD1缺失或者受到抑制可以降低RISC稳定性,从而解除其对于胞内dsRNA累积的抑制作用,增强dsRNA应激触发的效应,促进肿瘤细胞内体与环境相互作用中的平衡作用,以更精准的角度解析免疫细胞生命活动的根本奥秘。

参考文献:

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immunereceptorforbacterialADP鄄heptose[J].Nature,2018,561源性干扰素通路的活化及下游干扰素诱导基因的表达,有效诱导抗肿瘤免疫应答反应[55]明,LSD1抑制可增强肿瘤的免疫原性并促使。上述研究表T细胞浸润,激活T细胞抗肿瘤免疫,对于设计新型有效协同肿瘤治疗方法具有重要的提示作用。

由于肿瘤内部细胞种类及亚型复杂,表现出极高的异质性,因而开展单细胞水平的分析对有针对性地研究特定的免疫细胞类群并寻找潜在的肿瘤治疗新靶标具有重要意义。北京大学生命科学院张课题组近期在绘制肺癌和结肠癌的单细胞水平T细胞免疫图谱方面取得重要进展。他们利用单细胞转录组测序,描绘了肺癌T细胞群体的组成、谱系以及STARTRAC(Single功能状态图andT谱[56]。该课题组还开发了方法系统性地刻画了来自TCRtracking)的生物信息学分析方法cellanalysisbyRNAsequencing12个结直肠癌病人的大,利用该量T细胞的组织分布特性、克隆增生、迁移和状态转化关系,揭示了T细胞在结直肠癌肿瘤微环境中的动态变化[57]T。上述研究深入解析了肿瘤微环境群的肿瘤免疫治疗提供了新的思路细胞动态变化和差异,为研究开发靶向,相关成果发表T细胞亚于NatureMedicine和Nature杂志。

6摇结语

从1901年首枚诺贝尔奖生理学或医学奖授予抗毒Behring,素抗体和血清疗法的发现者EmilAdolfvon现者James到最新一枚授予免疫检查点抗体治疗的发P郾Allison与TasukuHonjo,近一百年来,免疫学在基础理论研究和临床应用方面不断取得突破性进展,令人瞩目。可以看到一系列原创性、创新性免疫学基础研究在重大疾病发病机制研究和疾病防治中起到了巨大支撑,一系列里程碑式的免疫学成果为生命科学和医学发展发挥了重要的推动作用。未来,通过对根本性、重大免疫学科学问题的不断探索,借助高通量、高精度技术手段的不断革新,相信免疫学家将从更宏观的视野认识免疫系统在机

[4]摇(7721):122鄄126郾

XiasensesP,WangthebacterialS,XiongsecondZ,etmessengeral.TheERc鄄di鄄AMPmembraneandadaptorinitiatesERAdP

[5]摇bacterialChenmediatesJ,immunity[J].ChenNLRP3ZJ郾inflammasomePtdIns4PNatImmunol,2018,19(2):141鄄150郾

anti鄄onactivationdispersed[J].trans鄄GolgiNature,2018,5network

[6]摇(7734):71鄄76郾

CoquelreplicationF,SilvaforksMJ,topreventT佴cherinterferonH,etalinduction[.SAMHD1J].actsatstalled

[7]摇557(7703):57鄄61郾

Nature,2018,CrossleyMP,CimprichKA郾Faultyreplicationcansting[J].

[8]摇Nature,2018,557(7703):34鄄35郾

LiurepairH,ZhangandpromotesH,Wutumorigenesis[X,etal.NuclearJ].Nature,2018,563(7729):cGASsuppressesDNA

[9]摇131鄄136郾

JianghostlncRNAM,ZhangbyS,YangRIG鄄IFeedbackZ,etal.restrictsSelf鄄recognitioninnateimmuneofaninducible

[10]摇[J].responseShenCell,2018,173(4):906鄄919郾

inducedQ,ZhangQ,ShiY,etal.Tet2promotespathogeninfection鄄

[11]摇5(7690):123鄄127郾

myelopoiesisthroughmRNAoxidation[J].Nature,2018,XumembraneX,XuJ,WuJ,etal.Phosphorylation鄄mediated[12]摇response[J].translocationGizziantiviralAS,ribonucleotideGroveCell,2018,175(5):1336鄄1351郾

isrequiredtoactivatemacrophageIFN鄄酌R2

innateTL,ArnoldencodedJJ,byetalthe.Ahumannaturallygenomeoccurring

[J].[13]摇Nature,2018,558(7711):610鄄614郾

RossbothdistributedB,onArnoldtheAM,plasmaTamembraneH,etal.TCRsofrestingarerandomly

antigen鄄[14]摇experiencedHongsignalingJ,GeTloopC,Jothikumarcells[J].NatinducesnegativeP,Immunol,2018,19(8):821鄄827郾

etselectional.ATCRinmechanotransduction

[15]摇Immunol,2018,19(12):1379鄄1390郾

thethymus[J].NatBorlidomediatedJ,SakumaS,Raices[16]摇TKohlgrubercellhomeostasis[J].modulationofNatTCRM,etal.Nuclearporecomplex鄄

Immunol,2018,19(6):594鄄605郾

signalingisrequiredforna觙veCD4+producingAC,Gal鄄OzST,LaMarcheNM,etal.酌啄Thomeostasisinterleukin鄄17Aandthermogenesis[regulateJ].NatadiposeImmunol,2018,19(5):regulatoryTcells

cell[17]摇4鄄474郾

RyuautoimmuneH,LimH,ChoifollicularG,helperetal.TAtherogeniccellresponsesdyslipidemiaviaIL鄄27[promotes

J].Nat[18]摇Immunol,2018,19(6):583鄄593郾

AschenbrennerimmunoregulatoryD,MAFinhumanTH17andFoglierinitissue鄄residencyM,Jarrossaycells[J].NatImmunol,2018,19programD,modulatedetal.(byAn

10):c鄄[19]摇1126鄄1136郾

Gabry觢ov佗L,Alvarez鄄MartinezM,LuisierR,etal.c鄄Mafcontrols

刘摇娟等摇2018年国内外免疫学研究重要进展摇第1期

immuneresponsesbyregulatingdisease鄄specificgenenetworksandrepressingIL鄄2inCD4+Tcells[J].NatImmunol,2018,19(5):497鄄507郾

BitonM,HaberAL,RogelN,etal.THelpercellcytokinesmodulateintestinalstemcellrenewalanddifferentiation[J].Cell,2018,175(5):1307鄄1320郾

SumidaT,LincolnMR,UkejeCM,etal.Activated茁鄄catenininFoxp3+regulatoryTcellslinksinflammatoryenvironmentstoau鄄toimmunity[J].NatImmunol,2018,19(12):1391鄄1402郾

PovoleriGAM,Nova鄄LampertiE,Scott伽C,etal.Humanretinoicacid鄄regulatedCD161+regulatoryTcellssupportwoundrepairinintestinalmucosa[J].NatImmunol,2018,19(12):1403鄄1414郾BorgesdaSilvaH,BeuraLK,WangH,etal.Thepurinergic·9·

[39]摇XiaY,XieY,YuZ,etal.Themevalonatepathwayisadruggable

targetforvaccineadjuvantdiscovery[J].Cell,2018,175(4):1059鄄1073郾e21郾

[40]摇SanmamedMF,ChenL郾Aparadigmshiftincancer

immunotherapy:fromenhancementtonormalization[J].Cell,2018,175(2):313鄄326郾

[41]摇B觟ttcherJP,BonavitaE,ChakravartyP,etal.NKcellsstimulate

recruitmentofcDC1intothetumormicroenvironmentpromotingcancerimmunecontrol[J].Cell,2018,172(5):1022鄄1037郾

[42]摇MengX,LiuX,GuoX,etal.FBXO38mediatesPD鄄1

ubiquitinationandregulatesanti鄄tumourimmunityofTcells[J].Nature,2018,5(7734):130鄄135郾

[43]摇SuS,ChenJ,YaoH,etal.CD10+GPR77+cancer鄄associated

[20]摇[21]摇[22]摇[23]摇receptor摇

CD8Salerno+TP2RX7directsmetabolicfitnessoflong鄄livedmemoryrepressionF,cells[J].EngelsNature,2018,559(7713):2鄄268郾

S,vandenBiggelaarM,etchronicactivationofpre鄄formedofmemorycytokine鄄encodingTcells[J].mRNAal.TranslationalpreventsPark(8):828鄄837郾

NatImmunol,2018,19stableSL,ZaidA,HorJL,etal.LocalproliferationmaintainsaAkkayaresponses[J].pooloftissue鄄residentNatmemoryTcellsafterantiviralrecallantagonizesM,AkkayaImmunol,2018,19(2):183鄄191郾

B,KimAS,etal.Toll鄄like19(3):255鄄266郾

antibodyaffinitymaturation[J].NatImmunol,2018,receptor9Monz佼n鄄CasanovabindingE,ScreengerminalproteinPTBP1isM,D侏az鄄Mu觡oznecessaryforMD,Bcelletalselection.TheRNA鄄Takatsukacenters[J].NatImmunol,2018,19(3):267鄄278郾

ininImmunol,2018,19(9):1025鄄1034郾

memoryS,YamadaBcellsregulatesH,HaniudahumoralK,etrecallal.IL鄄9responsesreceptor[signalingJ].NatCrawfordtissue[J].酌啄TG,HayescellspromoteMD,SeoaneauniqueRC,tumor鄄protectiveetal.EpithelialIgEdamageresponseandChenNatImmunol,2018,19(8):859鄄870郾

IgG1X,SunX,YangW,etal.Anautoimmunediseasevariantof2018,362(15):700鄄705郾

modulatesBcellactivationanddifferentiation[J].Science,DumetabolicX,WenJ,WangY,etal.Hippo/Mstsignallingcouples[J].stateandimmunefunctionofCD8琢+dendriticcellsMillsNature,2018,558(7708):141鄄145郾

inflammatoryEL,RyanKEAP1[J].metaboliteDG,PragthatHA,activatesetal.Nrf2Itaconateviaalkylationisananti鄄ofKangsignalingS,NakanishiNature,2018,556(7699):113鄄117郾

Y,KioiY,etal.inflammatorycontrolsmacrophagelipidSemaphorinmetabolism6Dandreverseanti鄄561鄄570郾

polarization[J].NatImmunol,2018,19(6):MicheletnaturalX,DyckL,HoganA,etal.MetabolicreprogrammingofImmunol,2018,19(12):1330鄄1340郾

killercellsinobesitylimitsantitumorresponses[J].NatSongcellM,SandovalTA,ChaeCS,etal.IRE1琢鄄XBP1controlsT摇[J].functioninovariancancerbyregulatingmitochondrialactivityAkkayaNature,2018,562(7727):423鄄428郾

cellsM,TrabaJ,RoeslerAS,etal.SecondsignalsrescueB摇[J].fromactivation鄄inducedmitochondrialdysfunctionandMaacidC,HanNatImmunol,2018,19(8):871鄄884郾

deathmetabolismM,HeinrichregulatesB,etliveral.Gutcancermicrobiome鄄mediatedviaNKTcells[Jbile].HartmannScience,2018,360(6391):pii:eaan5931郾

crobiome[J].N,KronenbergScience,2018,360(6391):858鄄859郾

M郾Cancerimmunitythwartedbythemi鄄fibroblasts[44]摇sustainingHanerythroblast鄄likeY,LiucancerpromoteQ,Houstemness[J].cancerformationTer鄄cellsJ,etalpromotes.Tumor鄄inducedCell,2018,172(4):841鄄856郾

andchemoresistancebytumorprogression[generationofJ].splenic

Cell,[45]摇2018,173(3):634鄄8郾

WuhematopoieticC,NingprogenitorH,LiuM,responseetal.supportingSpleenmediatestumor鄄promotingadistinct

[46]摇elopoiesis[J].ChowellgenotypeD,influencesMorrisJClinLGT,Invest,2018,128(8):3425鄄3438郾

my鄄cancerGriggresponseCM,toetcheckpointal.PatientblockadeHLAclassim鄄I

[47]摇Kvistborgmunotherapy[J].[48]摇immunotherapy[J].P,YewdellScience,2018,359(6375):582鄄587郾

JW郾Enhancingresponsestocancer

ParkCARJH,Rivi侉retherapyinacuteI,GonenScience,2018,359(6375):516鄄517郾

lymphoblasticM,etal.Long鄄Termleukemia[J].follow鄄upNEnglofJCD19

[49]摇2018,378(5):449鄄459郾

Med,FryinduceTJ,ShahremissionNN,OrentasinB鄄ALLRJ,thatetisalnaive.CD22鄄targetedorresistantCARTcells

[50]摇getedCARNorelliIL鄄6neurotoxicityareM,Camisaimmunotherapy[J].differentiallyB,BarbieraduetoCARrequiredG,NatMed,2018,24(1):20鄄28郾

toCD19鄄tar鄄Tcells[foretcytokine鄄releaseal.MonocytederivedIL鄄1and

J].NatMed,2018,24syndrome(6and):[51]摇739鄄748郾

GiavridisinducedT,vanderStegenSJC,EyquemJ,andabatedcytokinebyIL鄄1releaseblockadesyndrome[J].isNatmediatedetalMed,2018,by.CARmacrophagesTcell鄄

24([52]摇731鄄738郾

6):MariathasantumourresponseS,TurleySJ,NicklesD,etal.TGF鄄茁attenuates

[53]摇ofTaurielloTcells[J].immuneDVF,Nature,2018,5(7693):4鄄8郾

toPD鄄L1blockadebycontributingtoexclusionPalomo鄄PonceS,StorkD,etal[]摇metastasis[J].evasioningeneticallyreconstituted.TGF鄄茁coloncancerdrives

ZhangreceptorQ,TIGITBiJ,Nature,2018,5(7693):538鄄3郾

preventsZhengX,NKetcellal.exhaustionBlockadeofthecheckpoint

[55]摇Shenganti鄄tumorstimulatesW,anti鄄tumorLaFleurimmunity[J].MW,NatImmunol,2018,19(7):723鄄732郾

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[收稿(编辑2018鄄12鄄14]摇刘格格)

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